4药物化学讲义XXXX(5第十五章抗肿瘤药).pptx

第十五章 抗肿瘤药;1 肿 瘤:机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。 2 肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型： (1)良性肿瘤特点:增殖慢、不转移、易根治、死 亡率低。 (2)恶性肿瘤特点:增殖快、易转移、难根治、死亡 率高。;3、恶性肿瘤是常见病，多发病，治疗主要包括外科手术、放射治疗和化学药物治疗（化疗）。 4、抗肿瘤药，即抗癌药。主要通过抑制癌细胞的分裂繁殖来抑制和杀死癌???胞。 5、分类：不是按化学结构，而是按作用原理和来源分类。分成4类（1）烷化剂、（2）抗代谢物、（3）天然抗肿瘤药和（4）其他抗肿瘤药。;6 抗癌药的研究及发展简介 用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三种途径被发现或研制出来的。 (1)偶然发现 （ 氮 芥 类） (2)随机筛选 （亚硝基脲类） (3)推理设计 （抗代谢药物）;;(2) 随机筛选 随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试验，以发现其某种活性。 从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用抗癌药。亚硝基脲类抗癌药的发现就是一个典型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥和洛莫司汀就是在此基础上发展起来的。;(3)推理设计（定向筛选） 偶然发现和随机筛选都带有很大的盲目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理设计，或者叫定向筛选。 典型例证: 5-FU的研究 分 子 生 物 学 研 究 揭 示： 尿嘧啶是RNA分子中必备的碱基之一。 放射性同位素标记实验证实： 尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺入正常细胞的快。 根 据 上 述 事 实 设 想:若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗癌细胞的生长。;第一节 烷化剂;一、氮芥类 1、根据载体（取代基）的不同分成脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和载体氮芥。 ;2、代表药物---杂环氮芥类的环磷酰胺（癌得星） （1）它是前体药物，在体外几乎无抗肿瘤作用。在正常细胞中的酶作用下，转化为无毒的化合物。在肿瘤细胞中因缺少正常细胞的酶，而分解成对肿瘤细胞有强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。这样它对人体的毒性就比其他氮芥类药物小。 （2）其水溶液不稳定，制剂药做成粉针。 （3）临床应用：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。;第一节 烷化剂;三、亚硝基脲类—代表药物“卡莫司汀” 1、化学结构与机理特点： （1）具有β-氯乙基亚硝基脲的机构，其中的N-亚硝基在生理PH下易发生分解，生成亲核试剂，与DNA发生烷基化，而起治疗作用。;（2） 其中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适合用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤的治疗。 （3）卡莫司汀化学性质不溶于水，脂溶性高，做成注射液时不能用水，须用聚乙二醇的灭菌溶液。;四、甲磺酸酯及多元醇类 1、甲磺酸酯是很强的烷化剂，对肿瘤有一定抑制作用，代表药物是“白消安”。特点是含有磺酸酯，口服吸收好，吸收后迅速分布到各组织，主要用于治疗慢性粒细胞白血病。;2、多元醇类抗肿瘤药 （1）化学结构与作用机制：进入体内后转化为烷化能力很强的环氧化合物而起到抗肿瘤作用。 （2）代表药有D-型的二溴卫矛醇（15-7)和D-型脱水卫矛醇(15-8)。前者治疗肺癌等，后者能通过血脑屏障，对支气管肺癌等有效。;五、金属铂配合物—代表药： 顺铂(15-9)与卡铂(15-10) 顺铂水溶性差，只能注射给药，作用时间短，严重肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性，并易产生耐药。卡铂毒性降低，但仍须注射给药。主要对睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌等疗效好。;第二节 抗代谢抗肿瘤药;3、化学分类 （1）嘧啶类抗代谢物-氟尿嘧啶（5-FU） （2）嘌呤类抗代谢物-巯嘌呤（6-MP） （3）叶酸类拮抗物-甲氨蝶呤（MTX）;第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药;二、抗肿瘤抗生素 1、大多数具有直接作用于DNA或RNA干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物。 2、代表药物：放线菌素D、柔红霉素等。 三、其他