双生子在表观遗传学研究中的价值0.doc

PAGE PAGE 1 双生子在表观遗传学研究中的价值 王碧琦 周斌 高文静 李立明 基金项目：卫生行业科研专项项目（201002007） 作者单位：100191 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 通信作者：李立明，Email：lmlee@；高文静，Email： gaowenjing1979@ 【关键词】双生子研究；表观遗传学 The value of twin study in epigenetic research Wang Biqi1, Zhou Bin1, Gao Wenjing1#, Li Liming1#. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China Corresponding authors: Li Liming, Email: lmlee@ ; Gao Wenjing, Email: gaowenjing1979@ This work was supported by a grant from the research special fund for public welfare industry of health（No. 201002007）. 【Key words】twin study, epigenetic, value, review 表观遗传现象（epigenetics）一般定义为DNA序列未发生变化但基因功能却发生了可遗传改变的现象。表观遗传现象包括：DNA甲基化（DNA methylation）；染色质重塑（Chromatin remodeling）等[1, 2]。表观遗传流行病学是研究表观遗传现象在人群中的分布，及其与人类健康关系的学科[3]。表观遗传流行病学设计中运用双生子人群可分析表观遗传现象中遗传变异贡献大小；在控制基因结构变异和大部分环境因素的条件下，分析背后表观遗传学变化机制[4]。本文将综述双生子人群在表观遗传学研究中的优势，特别是不一致同卵双生子（discordant monozygotic twins）研究在表观遗传流行病学中的价值与进展，以期为后续相关研究提供思路。 双生子人群在表观遗传学研究中的优势 第一，双生子研究可以证实表观遗传现象既与环境因素相关又与遗传因素相关。遗传结构高度一致的同卵双生子（monozygotic twins, MZ）对内比较时，调控实验检测误差和随机误差后表观遗传现象存在差异[5, 6]，这样的差异可能与环境暴露（特别是生命早期暴露，例如母体孕期和胎儿生命早期的环境因素）相关[7, 8]。同卵双生子表观遗传现象的相关性明显高于异卵双生子（dizygotic twins, DZ）的水平，说明遗传因素对表观遗传现象也有影响[6, 9]。 第二，可通过分析比较同卵双生子对内表观遗传现象一致程度和异卵双生子对内一致程度，估计表观遗传现象变异中遗传或环境变异的贡献大小。例如，将DNA甲基化水平作为结局表型，利用双生子模型计算甲基化水平的遗传度。值得注意的是，DNA甲基化水平的遗传度可能是随时间变化的动态变量，可结合纵向数据进行分析[10]。有研究发现DRD4基因DNA甲基化水平的遗传度在5岁双生子人群是0.36，而在同一人群10岁时DNA甲基化水平的遗传度是0.06[11]。家系研究同样可以计算表观遗传现象的家族聚集性和遗传度，但家系研究主要目的是验证表观遗传现象可在亲代与子代间遗传，而双生子研究的主要目的是估计遗传和环境变异对表观遗传现象变异的影响。 第三，双生子研究可以发现累积环境因素暴露可能与表观遗传现象随时间的变化相关。Frage等人[12]对40对同卵双生子全基因组DNA甲基化进行测定，发现不同年龄段甲基化水平存在差异，且随着年龄增加，环境因素愈加复杂，同卵双生子对内DNA甲基化差异水平越高。双生子研究特别是同卵双生子研究，在不同年龄段均有一个高度匹配的个体与其同胞对进行比较，双生子表观遗传现象对内差异可能是匹配去除年龄、基因结构等影响后对内其他环境因素差异造成的，如果双生子表观遗传现象的对内差异在不同年龄段之间有所不同，在控制其他环境因素对内差异后，可表现为年龄（或时间）对表观遗传现象的影响。而在一般人群不同年龄段的横断面研究中，需要控制基因结构及其他环境因素等多种混杂可发现年龄对表观遗传现象的影响。队列研究可直接发现表观遗传现象随时间的变化，但研究时间较长，花费人力物力较多。 第四，疾病不一致双生子研究（disease discordant twins）在确定效应值强度和显著性水平条件下，用较少的样本量即可发现与疾病相关