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穿透血脑屏障的给药方法和技术研究进展 穿透血脑屏障的给药方法和技术研究进展 浙江临床医学2021年11月第14卷第11期 穿透血脑屏障的给药方法和技术研究进展 滕敬华?王?刚* 脑部疾病严重危害人类健康，特别是脑肿瘤、脑缺血等一些脑部疾病的治疗一直是医学发展进程中的巨大挑战之一。脑部恶性肿瘤、脑缺血等一些脑部疾病至今尚无有效的治疗药物，其原因之一是许多药物不能通过血脑屏障或通过量不足以控制疾病，增加剂量毒性递增［1］ 。由于脑组织本身结构，特别是血脑屏障（blood brain barrier，BBB）是由脑内毛细血管的内皮和内皮细胞之间的紧密连接、基膜以及神经胶质细胞突起构成，且内皮细胞表面没有窗孔、吞饮小泡极少，由于这些结构特点，使大部分药物无法进入脑内发挥药理作用，只有一些相对分子质量极小（ 1?纳米制剂穿透血脑屏障应用于治疗脑部疾病 近年来脑部疾病发病率和病死率不断增加，开发脑靶向制剂日益受到重视。纳米制剂作为一种新兴的对比剂、增透剂和运输载体，已被广泛应用于生物学、免疫学及临床研究中，成为脑部疾病诊断与治疗的突破点。理想的脑靶向制剂有两个特点，即趋脑性和能有效透过BBB，一般认为，理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、控释、无毒且可生物降解这3个要素［2］ 。1.1 吐温-80包被纳米粒 研究表明，表面修饰、聚合物核种类及粒径对脑靶向性均有影响，静脉注入的吐温类修饰的纳米粒能够吸附载脂蛋白，使其类似于LDL 而与LDL 受体结合，最终通过包吞作用被脑组织吸收［3］。趋脑原因是吸附在纳米粒表面的ApoA-I 与BBB 清道夫受体相互作用，通过受体介导内吞而入脑，同时避免了P-gp 的识别，因此，载不同药物的吐温-80包被PBCA 纳米粒以不同的途径转运药物入脑［4］ 。研究发现采用吐温-80包衣制成（粒径大小分别为70，170，220和345 nm）纳米甲氨喋呤较未包衣的纳米甲氨喋呤溶液能显著提高脑内浓度［5］ 。项目编号：湖北省教育厅优秀中青年基金（编号作者单位：442000 湖北医药学院附属太和医院 1.2 主动靶向纳米粒 通过共价连接或吸附作用，在纳米粒结合适宜的靶向配体，利用抗体、抗原和配体、受体结合等生物特异性，使纳米粒实现主动靶向。PEG-PLA/PLGA 纳米粒PLA 和PLGA 具有良好的生物相容性，应用广泛［6］ 。PEG-PLA/PLGA聚合物可改变纳米颗粒的药物动力学特点和生物分布［7，8］ 。现已有很多药物被制成了PLA、PLGA、mPEG-PLA的纳米粒制剂，如阿霉素、虹膜素、利多卡因、肝磷脂。PEG连接的脂质体通过受体介导的反吞作用已经实现了脑靶向，能够携带小分子药物在不损害血脑屏障的前提下通过血脑屏障到达脑部［9］ 。1.3 纳米制剂穿透血脑屏障的可能机制 药物能否通过被动扩散透过血脑屏障，主要取决于药物的脂溶性、表面电荷、相对分子质量以及在血脑屏障两侧形成的药物浓度梯度等。Schroeder等［10］证实，作为药物载体，纳米粒能显著提高药物通过被动扩散透过血脑障碍的能力。载药纳米粒透过血脑屏障的可能机制为:（1）脑血管内皮细胞可通过胞吞作用携带纳米粒，使药物扩散入脑；（2）延长药物在毛细血管壁的滞留时间并提高血管内外药物的浓度梯度，从而进入脑内；（3）纳米粒表面活性剂聚山梨酯-80能够抑制高效外排泵的作用；（4）使血脑屏障的紧密连接开放，从而使药物入脑；（5）通过跨膜方式透过血脑屏障并释放药物入脑；（6）纳米粒表面活性物质可提高血管内皮细胞膜流动性增加，提高血脑屏障对药物的通透性。这几种机制也可能联合发挥作用。 近年来，对纳米粒的多糖表面修饰得到普遍关注，其主要优点在于它们具有良好的生物相容性和生物降解性，而且能产生良好的靶向性等［11］ 。对于中药，纳米粒的多糖表面修饰可以把药物很好的包裹或吸附在纳米粒中，而且又能掩盖中药的色和味等不良特性。 2?中药穿透血脑屏障的作用与机制研究 醒脑开窍中药皆具开窍醒脑之功，除能快速透过BBB 进入脑组织发挥作用外，还可促进某些药物通过BBB，发挥引药入脑的作用，具有广阔的研究价值。李小球等［12］和陈瑞玲等［13］采用荧光偏振免疫分析法检测家兔血浆和脑脊液丙戌酸钠的浓度，结果显示研究表明冰片能促进克林霉素、庆大霉素、尼莫司汀、顺铂等透过BBB。研究表明冰片可使大鼠BBB 的超微结构发生可逆 性改变［14］。 通过观察石菖蒲对小鼠大脑内5-羟色胺（5-HT）含量的影响，结果显示其可能通过上调脑内5-HT 水平，促进BBB 的开放［15］ 。李翎［16］等研究表明石菖蒲能