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从海洋微生物中探寻新的药物 从海洋微生物中探寻新的药物 ２８１从海洋微生物中探寻新的药物张立新ｋ２一，王书锦１’３，胡江春３，张偬４１中国科学院微生物研究所，２美国ＳｙｎｅｒＺ药业３中国科学院沈阳生态所４中国科学院南海海洋研究所?Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ｌｚｈａｎ９０３＠ｒｃｎ．ｔｏｍ摘要：由于获得大量新的微生物及从中分离到的生物活性化合物，历史上曾被称为“生物沙漠”的深海惊天逆转而成为一种“生物多样化的雨林”。目前，关于从海洋微生物中提取崭新生物活性化合物的信息爆炸，人们进一步努力探寻更多的海洋微生物及其可能成为新药的次生代谢物质。通过常规和创新两条分离途径从海洋中复苏和纯化其中那些珍贵的被认为是难以培养的微生物。为了克服与培养技术相关的困难和限制，人们发展了几种基于ＤＮＡ技术的分子生物学方法来突破培养技术的瓶颈。利用上述策略分离生物活性化合物不仅在生物技术和制药学应用中显现重要性，也增加了我们对海洋微生物的多样性、生态系统功能和开发生物学的理解。简介：虽然已有三万多种疾病得以临床诊断，但其中只有不到三分之一能对症治疗，只有少数可以治愈。因此，迫切地需要新型的治疗制剂来满足目前难以满足的医疗需要。微生物历来是药物产生的重要来源。目前市场上的药物，尤其是抗生素和抗癌类药物，微生物药物的比重超过５０％。海洋中的微生物多样性更是丰富，海洋微生物为适应环境生存而产生的结构万千的次级代谢产物中，更蕴藏着无数高效低毒的崭新药物等待我们去开采。微生物可以感觉，适应并对其所处环境做出快速反应，通过产生独特的次生代谢物质来防御和生存。这些化合物因胁迫产生，很多在生物技术和制药学的应用中有很大价值。海洋环境曾被认为是高盐、低营养和较不利于微生物生长。相反，土壤微生物被广泛认为生长在拥挤得多，竞争激烈得多的环境中。现实情况并非如此，海洋天然产物的生态学实际上反映了大多数的这些化合物是化学武器，进化成在捕食者、被捕食者或是利用这些化合物生存的海洋有机体竞争者的生理过程的高效抑制物。Ｖｃｎｍｒ等利用高通量ＤＮＡ测序和计算机基因组学的方法从亚热带北大西洋百慕火群岛附近马尾藻海域中提取的微生物基因组中获得大量的ＤＮＡ片段的数据。他们研究了从约ｌ５００升表面海水中提取的ＤＮＡ和其中已被鉴定的一百二十多万个新基因。在世界上最贫瘠的水体之一收集到的如此小的样品中获得如此大量的新基因的发现，对海洋分子微生物生态学和进化生物学的新兴领域提出了重大挑战。海洋微生物生活在生物竞争的环境中，有着特殊的ｐＨ、温度、压力、氧气、光照、营养物质及富含氯和溴化合物的盐度。因此与陆地细菌相比，海洋微生物的代谢物表现出特殊的生物活性也就不足为奇了。本综述的重点在于海洋微生物生产者及怎样使它们产生新生物活性化合物的效力达到最大。我们突出三种不同的策略直接分离海洋微生物及其生物合成的基因群。通过常规培养方法从海洋生物体中分离潜在治疗制剂生物活性的海洋天然产物的首次著名发现可能是在五十多年前由Ｂｅｒｇｍｅｎ报道的。阿拉伯糖核苷的发现是第一次实证天然产生的核苷可能含食糖而不是核糖或脱氧核糖。从有被膜的Ｔｒｉｄｉｄｅｍｎｕｍｓｏｌｉｄｕｍ中提取的ＤｅｄｅｍｎｉｎＢ第一个被定义为海洋产物进入某种人类主要 疾病的临床试验。从那时起，改变核苷化合物的兴趣高涨；随后抗病毒药物Ａｒａ－Ｃ和Ａｒａ－Ａ 产生，接下来是抗病毒制剂ａｃｙｃｌｏｖｉｒ和艾滋病防护药ＡＺＴ（或ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）。合成的相似体研 究引起了一种Ｉ临床有效的抗癌制剂Ａｒａ－Ｃ的产生（药名是ｃｙｔａｒａａｂｉｎｅ）。海洋微生物中如此 高生物活性化合物的出现，其很大可能的生物学原因是海水的稀释作用导致对毒素高效性的 需要。但是，潜在药物如此高的生物活性也会导致毒性，这在药品的开发过程中成为问题。 如果同时引入低剂量的增效化合物，许多药品在低剂量时更有效。增效的前提可能为海洋药 物开发提供了一种特别的方法，也将挽救因没有足够安全性而遭到淘汰的海洋药物候选者。 Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ有可能产生于一种细菌共生体，现在应用于化合物治疗中。目前还没有其它直接 从海洋中得到的海洋药物通过核准；但是有相当数量的来自海洋的化合物进入临床或前临床 试验。在２００３年的文献中报道了超过７２０种海洋代谢物，其中约有一半具有生物活性。 Ｙｏｎｄｅｌｉｓ，也即著名的ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ７４３因能治疗软组织肉瘤正在欧洲和美国分别进入第二和 第三阶段的试验，而Ｃｏｎｕｓ毒素，被称为Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ或Ｐｒｉａｌｔ也因能对付剧烈疼痛进入第三 表格１总结了目前来自海洋资源的代表性化合物的状况。海洋天然产物可以分为以下几