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第二章 第五节口服药物的吸收 第二章 第五节口服药物的吸收 第五节 口服药物吸收与制剂设计 一、生物药剂学分类系统概述 （一）生物药剂学分类系统 生物药剂学分类系统（biopharmaceutical classification system， BCS）是药物研发 过程的一个工具，它依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。 生物药剂学分类系统的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行 了广泛而深入的研究，经过十多年的发展，现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。美国FDA在2000年8月颁布了《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则。欧洲药品审评机构在2001年也将BCS写进简明新药申请中的生物利用度/生物等效性（F/BE）研究指导原则 1.分类依据 生物药剂学分类系统根据药物的溶解度和膜通透性将药物分成溶解大 渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。通过BCS试验对制剂中药物的释放和吸收过程的影响研究，可指导剂型的设计，评价上市后产品，使制剂达到最大生物利用度及良好的质量保证，从而降低研发和生产的风险（表2- 10）。 表2-10 药物的BCS分类与体内外相关性预测 Ⅳ 溶解度 高 低 高 低 渗透性 高 高 低 低 体内外相关性预测 药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无 如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性 透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性 溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性 根据BCS对世界卫生组织（WHO）基本药物目录中的130种口服药物进行分类， 其中分类已明确的61种药物中，有21种属于I型（即高溶解性，高通透性），10种属于Ⅱ型（低溶解性，高通透性），24种属于Ⅲ型（高溶解性，低通透性），6种属于Ⅳ型（低溶解性，低通透性）。对于非确定性分类的药物，WHO和世界药学联合会的生物利用度/生物等效性研究组织等正全面展开BCS归属的研究。 2.与分类标准相关的定义 应用BCS对药物进行分类时，药物的剂量值、溶解度 和渗透性必须已知。为了规范标准，WHO对剂量、溶解度和渗透性进行了定义和评价。 （1）剂量值：剂量除以溶解度的即可得到剂量值。剂量是指WHO推荐的单次最大 给药剂量(以mg计)。这个剂量可能和一些国家处方资料中推荐的剂量不一致。 （2）溶解性：将剂量(mg)除以溶解度(mg·ml-1)得到的比值与FDA的标准250 ml（人 体胃液初始溶积）相比，即可判断药物溶解度的高低。在pH1~7.5范围，如果药物单 次最大给药剂量可溶于不多于250 ml的介质中，则认为该药物是高溶解性的。即高溶解性的药物是指在37℃，pH在1~7.5的范围内，剂量溶解度比值(D：S ratio)小于250 ml的药物。 （3）渗透性[17]：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下， 有90％以上的药物被吸收。FDA推荐使用的有人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养(通常是Caco-2细胞)常用获得渗透性数据的方法为人体生物利用度实验，因为该实验提供了与药物渗透性有关的许多信息，包括首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收等。获得药物渗透性的最佳和最可靠的方法是测定其绝对生物利用度，如绝对生物利用度大于90％即可归类为高渗透性。在绝对生物利用度小于90％的情况下，首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收作用等是影响因素。 （二）分类系统与有关参数 根据相应的定义和标准，再结合三个参数来描述药物吸收特征，计算出药物的吸收 分数F值，进行该药物的BCS的分类。这三个参数分别为：吸收数(absorption number， 1.吸收数An 吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、 肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示： R?Tsi （2- 29） 式中Peff为有效渗透率，R为肠道半径，Tsi为药物在肠道中的滞留时间。An也可视为Tsi与Tabs的比值。通常高通透性药物有较大的An值。 I型药物由于通透性高且易于进入溶液中（溶出数Dn 1），F与An之间呈现以下指数关系： F＝1-e-2An （2-30） 由公式可见，F随An增加而增加，当An＝1.1