第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAn.pptx

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics作用使发热的体温恢复正常消除疼痛，钝痛作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成→解热抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛酶膜磷脂花生四烯酸环氧酶前列腺素内过氧化物异构酶PG类 （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）是作用最强的致热物质神经末梢，导致疼痛致炎物质致痛物质H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素解热、镇痛、消炎区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛分类水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林 Aspirin 2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid合成 无水操作 反应终点控制：Fe3+紫堇色主要杂质及检查 游离水杨酸、酚类、酯类 水杨酸、酚 不溶 酯类副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐 是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。 性质 水解性↑ ↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。 “邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应 颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂醌类（有色） 酸性，可作为酰化试剂作用机制 是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。临床应用 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 缺点：胃肠道刺激 游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻 结构改造 掩蔽-COOH,方法： 成盐 成酰胺 成酯5位加氟代苯 拼合原理(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。水杨酸衍生物，表6-1 二、苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。对乙酰氨基酚（Paracetamol） 化学名N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛 性质水解Fe3+重氮化偶合反应本品本品蓝紫色为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。空气中