老年期痴呆药PPT59.pptx

老年期痴呆药; 一、实验设计的医学基础 老年期痴呆主要发生在55岁以上的老年人群中，其临床症状以记忆、思维、判断、计算、 识别、语言等脑高级功能明显减退，甚至人格变性，但没有意识障碍，发病缓慢，病程长为特 点。据国外统计资料，在65岁以上的老年人中，明显痴呆者占2％-5％，80岁以上者增加 到15％-20％，如合并轻、中度痴呆进行估计，则将高于上述数字的2—3倍。 老年期痴呆主要包括阿尔海默型老年性痴呆(senile dementia ofthe alzheimer tape，DAT)和血管性痴呆(vasculardementia，VD)两型。两者可以单独存在，亦有并存，称混合型。其中alzheimer型最为多见，据国外统计资料，约占老年期痴呆的65％，占死亡原因的第四位。其确切的病因尚不清楚。目前有“老年斑学说”，老年斑主要成分为p—淀粉样蛋白(p—amyloidprotein，Ap)，是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)产生的；“神经元缺失学说”，主要涉及皮层(额叶、颞叶和顶叶)、海马、基底神经节、下丘脑区，其中以基底节的胆碱能神经元缺失最为明显；“神经纤维缠结学说”，“神经递质异常学说”，主要表现为胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性低下，乙酰胆碱(Ach)含量减少，M—胆碱受体密度降低，其他如去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和许多肽类也常有异常。此外SDAT与遗传和外伤也有关，在SDAT病人亲属中发病的危险性高于一般人群，并发现SDAT组有脑外伤者多于对照组。;;二、药效学研究的实验设计 (一)对痴呆动物模型的防治作用试验 1．常用动物模型 老年期痴呆动物模型常用大鼠或小鼠。 ． (1)自然衰老动物模型：动物与人相类似，青年期学习快，记忆牢，中老年时学习与记忆能力逐渐下降，有的则发生较严重的记忆衰退或健忘症。小鼠1周岁，大鼠1．5周岁应属早老型；小鼠1．5周岁，大鼠2周岁应属老龄型。用这种动物作实验，其学习记忆能力均比青年鼠、成年鼠低很多。但给药前需要进行筛选，选用学习记忆低下者。此种方法造模容易，但受饲养条件的限制，费时费力，造价较高。且动物身体状况，脑衰退程度与饲养环境关系密切。此种模型应用不够广泛。 ·; (2)给小鼠长时间吸入高浓度的臭氧(O3)致脑衰老动物模型：此模型造模不难，将小鼠放在臭氧发生橱内，每日使其吸臭氧12h以上，连续吸20—30日，即可产生脑功能障碍，同时脑组织脂褐质、过氧化脂质含量增加。但在造模期间，小鼠食量下降，体重明显降低。因为需要特殊设备，此模型应用也不够广泛。 (3)给小鼠长期注射D—半乳糖致衰老模型：采用无菌注射方法，每日给小鼠皮下注射5％D—半乳糖o.5ml，连续6—8星期，可致小鼠脑功能衰退且伴有脑组织自由基损伤，使脂褐质、LPO含量升高，B型单胺氧化酶活性增加，此模型造模简单易行，不需要特殊设备，周期不算长，本模型接近自然衰老过程。 (4)加速老化小鼠模型(senescenceacceleratedmouse，SAM)：SAM是日本京都大学老年生物学系从美国杰克森研究所移人的AKR系小鼠经过20年开发成功的品种。它具有出现脱毛、被毛粗杂、活动低下、白内障、角膜浑浊、骨质疏松等早期老化特征和寿命缩短的特点。; 2．观察方法和指标 (1)学习记忆测定方法与指标： 小鼠一次性回避性条件反射法(跳台法与避暗法)：小鼠先进行训练，24h再进行测验。以训练及测试时小鼠跳台或避暗潜伏期(s)和3—5min内的触电次数为观察指标，进行组间比较。当给药组潜伏期明显延长，错误次数明显减少时，说明药物有增强学习记忆的作用。试验也可用大鼠。 迷路法：进一步分电迷路法和水迷路法。常用复杂水迷路法：多数水迷路含4个盲端，终点有一高出水面的安全区。训练分A、B、C三个起步点进行，每日训练3—5次，连续3-5日不等。训练24h后进行测试，每只动物训练和测试均纪录到达终点的时间(到达时间)和进入盲端的次数(错误次数)，结果进行组间比较。 穿梭箱法：穿梭箱分为两等室，两室端点各安有白炽灯，箱底铜栅可以通电，灯光为条件刺激，电击为非条件刺激，大鼠(或小鼠)每日训练3O-6O次。当大鼠于条件刺激时(无电击)就逃向安全室内为主动回避反应阳性。实验以主动回避反应阳性率为指标，进行组间比较。大鼠操作式条件反射：此方法训练难度较大，应用较少。; (2)其他指标的测定与观察： 脑生化指标测定：可观测全脑(小脑除外)或相关脑区(皮层、海马和基底神经节)与老年期相关的活性物质如： 神经递质和受体：Ach含量、ChAT活性、M—胆碱受体密度；N