口服固体处方工艺变更技术要求及案例分析.pptx

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析目录变更的特点总体研究思路技术要求及案例分析小结口服固体制剂处方工艺变更的特点申报情况：申报量大，研究不完善情况较多变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中的实际问题处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变更的情况复杂历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前研究不足，需要在变更研究的过程中弥补总体研究思路★在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和可行性变更理由相应的研究变更内容变更程度和风险分析变更研究的基本依据共性要求 —已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） —相关的研究指导原则 —其他资料个性特点 —原料药的特性 —制剂的特性 —变更对药品的影响程度 —研究用样品的考虑风险增加Ⅲ类变更显著变化单凭药学研究工作可能无法完全证明可能需要进行生物等效性研究Ⅱ类变更中等程度变化通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质一致一般不需要进行体内研究Ⅰ类变更微小变化对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，所需研究较为简单处方变更 变更辅料来源、型号和级别 变更辅料用量 变更辅料的种类 ……工艺变更 增加过程控制方法或严格控制限度 变更制剂的形状、尺寸 变更生产设备（不同生产原理的设备） 变更制剂生产过程 …… 固体口服制剂变更技术要求及案例分析原辅料的性质处方工艺研究工艺验证质量研究稳定性研究BE评估★研究过程中各部分内容相互关联、相互支持★应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目和研究内容变更类型原料辅料处方工艺验证有关物质溶出释放BE处方变更变更辅料用量（大幅度）Ⅲ☆○★★★★★变更辅料种类（大幅度）Ⅲ☆★★★★★★工艺变更普通片变更形状Ⅰ○○○☆○☆○缓释片变更形状Ⅱ○○○☆○★☆ ★ 一般需要研究 ☆选择性的进行、简化研究 ○一般无需进行应该注意具体问题具体分析原料—应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评估—对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等案例分析：XXXX片变更理由：改变工艺，提高生产效率变更事项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药直接粉碎后湿法混合制粒。变更评估 难溶性药物，存在多晶型问题（其中B晶型为有效晶型）。 由于主成分在熔融状态和直接粉碎的状态下，其晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影响，属于重大变更。变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制剂中原料晶型没有发生变化。 辅料—重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、相容性考察）。—对于早期上市的品种，应对处方中非常规辅料的试验进行合理性分析。案例：XXX颗粒变更理由：改善产品的口感和溶化性变更内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖变更评估： —十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物的疏水性；收载于各国药典，用量符合口服安全限度。 —三氯蔗糖：作为矫味剂替代蔗糖，收载于美国药典、美国《食用化学品法典》，无毒、无刺激性，口服不吸收。 —进口品处方中也使用了相应的辅料。变更研究：用量筛选和相容性处方筛选研究—处方变更应提供处方筛选研究资料—应根据变更的原因，结合工艺的特点、原研制剂产品说明书中的处方信息、重要指控指标的对比研究等进行—对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据工艺研究—应提供相应的工艺研究资料—涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究；涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究。处方变更常常也会带来相应的工艺调整通过工艺研究确定的关键步骤和关键工艺参数应是工艺验证的重点内容处方工艺研究中关注的问题—研究手段的多元性：文献资料、实验设计、既往生产经验—常规的质量研究项目：硬度、崩解时限、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出曲线、有关物质—在研究过程中，还应该注意针对变更内容设置更具支持性的评估指标案例：XXX片变更理由: —颗粒的流动性、可压性差，导致压片机机械磨损大，冲模更换频繁变更内容：变更处方中的辅料变更研究 —主要以硬度、溶出度、片重差异为考核指标、进行了三个不同处方的筛选 —进行三批验证，报告提供的数据包括：批号、批量、收率、成品检验结果变更评价 —不能说明新处方制备的颗粒在流动性和可压性方面有明显改善，变更合理性不足。 —针对变更理由，合理的考察指标可以从下面一些角度来设计。 原料药的粒度、晶型、批间差异和控制 颗粒的 流动性和可压性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。压片过程的观察：片外观、边缘磨损的情况、是否存在裂片等。工艺验证—工艺验证的一般原则和方法（FDA，2008.11）工艺验证定义：收集并评估从工