现代合成技术在农药研发中的运用.pptx

现代合成技术在农药研发中的应用彭延庆华东理工大学 药物化工研究所国情：人口对农业的压力我国农药发展现状：产量世界第一，用量世界第二 —— 农药大国 创制投入远低于跨国公司 —— 不是农药强国 创制具有自主知识产权的农药新品种 先导化合物的开发 商业化产品理论结构设计 合成 结构优化制剂研究高通量筛选天然产物 化合物库 先导化合物结构改造和衍生代谢产物 分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高 （1）加快化学反应本身的速度（2）简化合成反应操作（3）“规模效应” 农药研发的“共性技术” 绿色高效的合成化学：微波平行合成微波反应特点：（1）微波加热直接作用于分子（2）能量利用率高（3）无升温滞后（4）选择性加热微波平行合成仪二氨基均三嗪合成：反应时间从2-4小时缩短到10-15 min 产率：70-87%印度德里大学Kidwai用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物 绿色高效的合成化学：声化学作用：强化质量和动量的传递特效：非均相反应；金属参与的有机化学反应（格氏反应）超声“化学开关” 超声与微波优势的有机结合： 超声对传质的强化和微波对传热的强化 绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术吡喃并吡唑合成：常规条件下几乎不进行，微波-超声复合场下仅需1分钟微波-超声复合场装置表面不溶于水的钝化层 Ramp !冲击波绿色高效的合成化学：组合化学的兴起快速地有哪些信誉好的足球投注网站尽可能大的化学多样性空间 应用 （1）先导化合物的筛选（2）结构优化（3）对构效关系的探讨 绿色高效的合成化学：固相合成固相合成原理 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物Merrifield教授Tea-Bag Idea“茶叶袋”方法 Traceless linker策略合成新烟碱农药类似物Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7291. 丹麦Novo Nordisk公司 环合切割策略合成合成乙内酰脲Tetrahedron Lett., 1996, 37, 937. 美国Lilly公司 聚合物载体的问题相标签策略“应运而生”绿色高效的合成化学：相标签策略氟碳标签技术Tetrahedron, 2003, 59, 4475. 不饱和内酯Baylis-Hillman反应J. Comb. Chem., 2006, 8, 643. 多项技术的综合：氟碳标签，微波合成，环合切割Ugi四组分缩合，喹唑啉酮Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6757. 全氟试剂存在的问题：制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。 绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成离子液体和功能化离子液体分相特性挥发性“可设计的”溶剂特点：以功能化离子液体代替常规固相合成中使用的树脂珠，效率高，上载量大，用量少绿色高效的合成化学：固相清除剂scavenger 液相合成 vs 固相合成 固相合成经典液相合成PASP过量试剂的使用√√操作简便√√易纯化√√反应跟踪√√反应设计√√构建大化合物库√放大√√固相清除剂原理由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可Scavenger: 快速清除和分离树脂珠scavenger: 简单过滤，但本质仍是非均相过程，有限的时间内反应不完全，过量使用。液体scavenger: 相分离，反应快绿色高效的合成化学：超声促进平行纯化 绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化组合库优点：（1）清除速度快。（2）简单的液-液分相，操作简便。（3）回收的离子液体可水解再生。清除和再生10-20 h 25 min快速纯化用量：8-10倍 1-1.5倍水解再生多次循环套用高通量筛选的特殊方法例：荧光法绿色化学工程：基本理念Catalysis Safer Reactions ReagentsSolvent ReplacementSeparationProcessesGreenChemistryUse of RenewableFeedstocksEnergy EfficiencyWasteMinimisationProcess Intensification原子经济性两类高AE（atom economy）反应 E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量 化工行业产品规模(kg)废弃物/产品石油精炼109-1011～0.1大宗化学品107-1091-5(个别小于1)精细化学品105-1075-50(个别大于50)医药品104-10625-100溶剂的“绿化”苯（致癌物质 ）（1）常规替代溶剂如：乳酸乙酯，双丙酮醇 己二烯二酸 ！！甲苯，环己烷（2）非常规替代溶剂如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体 水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒降低成本，操作简化，工艺安全