包装材料和容器变更的技术要求及案例分析（PPT54页).pptx

包装材料和容器变更的技术要求及案例分析;主要内容;一、前言;;;二、包装变更研究的总体思路;包装变更研究的逻辑过程;;包装变更研究的主要内容：;;包装对药品的影响;药品对包装的影响;三、包装变更的风险评估及技术要求;;不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表;;（二）变更的技术要求 核心—证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的 —根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性??有效性产生的影响及影响的程度 —设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、迁移试验、吸附试验）等 —对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相容性、安全性） —证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性，或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不可接受的药品质量变化及安全性风险 ;证明变更的包装对药品具有保护作用 —产品质量稳定 —可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响 证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应 —产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F0≥12），包装材料也能适应过度杀灭的工艺条件 证明变更的包装与药品的相容性良好 —包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质量 —包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化 —有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求 （根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估） ;四、存在的主要问题及案例分析;包装变更的原因;包装的变更事项;变更研究中存在的主要问题;变更理由不合理;变更风险分析评估不足，研究设计不全面;;未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据;迁移试验添加剂检出量;存在问题：仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性评估 评价：进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估 处理：应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE??进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全性要求; 因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低，变更包装对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂，吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究;相容性研究的六个步骤：;相容性研究的内容：;根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性;提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的 药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息 理想状态：材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及对相对含量、工艺流程等 否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费;药品与包装容器相容性研究试验包括：;提取试验：;提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或相似 —通常选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、异丙醇（模仿抛射剂HFA与乙醇共溶物） 根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配比（表面积/重量与提取溶剂的比例） 通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方法提取，也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度或延长加热时间;迁移试验：;建立灵敏、专属、准确的分析方法 （针对浸出物：通常常用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联机技术等，需进行全面的方法学验证） 汇总浸出物信息并进行安全性评估 （列表：浸出物名称、最高检出浓度、人每日最大摄入量、人每日允许暴露量、安全边际等）; 如果包装材料由不同的材料分层组成（三层、五层共挤膜袋），则不仅要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中 半透性材料包装均应进行外层油墨或粘合剂不会迁移入药品中的研究;吸附试验：;相容性试验安全性评估：;人每日允许暴露量（PDE）;;案例分析;三层共挤输液膜袋为半透性材料，能否保证效期内制剂质量稳定，包括失水率等，达到与产品质量要求相符的保护作用？ 三层共挤输液膜袋组件材料配