21-羟化酶缺乏症罕见病诊疗指南.pdf

21-羟化酶缺乏症罕见病诊疗指南 概述 21-羟化酶缺乏症（ 21-hydroxylase deficiency ，21-OHD ）是先天性肾上腺增 生症（ congenital adrenal hyperplasia，CAH ）中最常见的类型，是由于编码 21- 羟化酶的 CYP21A2 基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性 疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危险；高 雄激素血症使女性男性化， 导致骨龄加速进展、 矮身材以及青春发育异常， 并影 响生育能力。 病因和流行病学 21-OHD 由位于染色体 6p21.3 区域内的 CYP21A2 基因突变引起。其编码的 蛋白为 21 羟化酶（ P450c21）。该酶催化 17 羟孕酮（ 17-OHP）转化为 11-脱氧皮 质醇，同时催化孕酮转化为 11-脱氧皮质酮， 二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。 21 羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负 反馈使垂体 ACTH 分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激 活上游肾素和血管紧张素Ⅱ的分泌， 同时由于中间产物的堆积， 为性激素 （在肾 上腺皮质主要为雄激素） 合成提供了异常增多的底物， 产生了旁路代谢亢进的特 征性后果——高雄激素血症。 雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、 睾酮和脱氢 表雄酮（ DHEA ）。 CYP21A2 基因的突变类型有百余种， 80％存在基因型和表型的相关性。当 突变导致 21 羟化酶活性低于 1％时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血 症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为 1％～2 ％时，醛固酮还可维持在正常 范围，失盐倾向低（但应激时仍可发生） 。酶活性保留有 20％～50％时，皮质醇 合成几乎不受损。按基因型 - 临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高 雄激素的严重程度， 21-OHD 分为两大类型：①经典型 21-OHD ，按醛固酮缺乏 程度又分为失盐型（ salt wasting，SW ，约占 75 ％）和单纯男性化型（ simple virilizing ， SV，约占 25 ％）；②非经典型 21-OHD （non classical CAH，NCCAH ）。 CAH 根据缺陷酶的种类可分为多种类型。 21-OHD 是最常见的类型，占 90 ％～95 ％。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为 1/20 000～1/10 000。 临床表现 21-OHD 的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。 新生儿起 病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的表现， 如软弱无力、 恶心、呕吐、 喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是 21-OHD SW 型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量 性休克，可伴有低血糖， 由应激诱发。 严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系 统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。 高雄激素血症在不同年龄表现不一。 经典型 21-OHD 的女性患儿出生时外生 殖器有不同程度男性化。 轻者表现为孤立性阴蒂肥大， 重者外生殖器可接近男性， 大阴唇呈阴囊样， 阴蒂呈尿道下裂型阴茎样， 并具共通的尿道阴道口。 但大阴唇 内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫） 。男性新生儿 期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生