临床药物代谢动力学.pptx

临床药理学;临床药理学 第5版;第二章 临床药物代谢动力学;目 录 第1节 概述 第2节 药物的体内过程 第3节 药动学的基本原理;临床药物代谢动力学的概念 (clinical pharmacokinetics) 应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。;临床药物代谢动力学;第2节 药物的体内过程一、吸收;（一）消化道内吸收;;舌下给药(sublingual) 直肠给药(per rectum);（二）消化道外吸收;二、分布;药物与血浆蛋白结合的特点;; 与药物结合的血浆蛋白种类 白蛋白（albumin) 特点 1.主要与酸性药物结合 2.占血浆蛋白的55% 3.分子量69000 a1酸性糖蛋白（a1 acid glycoprotein, AGP） 主要与碱性药物结合，分子量44100 脂蛋白（lipoprotein) 主要与脂溶性药物结合;体液pH值和解离度; 药物与组织的亲和力; 药物转运体;三、代谢; 生物转化的方式与步骤 ; 生物转化的部位及其催化酶;细胞色素P450（cytochrome P450, CYP)代谢酶;基因超家族细胞色素P450的表示法;（1）遗传因素 （2）环境因素 ① 酶的诱导 ② 酶的抑制;（3）生理因素与营养状态;（3）生理因素与营养状态;（4）病理因素 疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸结合反应和硫酸结合反应受阻，有研究发现肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长33％。;肝外代谢;生物转化的意义;四、排泄（excretion); 肾小球滤过 人肾血流量：1700～1800 L，占心输出量的24% 每日肾小球滤过量：1700～1800 L的30% =510～540 L 游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过 影响药物从肾小球滤过的因素 1. 肾小球滤过率 2. 药物与血浆蛋白结合程度 3. 分子量 分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过 肾小球滤过率;肾小管分泌肾小管分泌的特点 1）主要在近端肾小管进行 2）是主动转运过程。 载体（+），饱和现象（+）转运体介导的分泌丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体（OAT）的分泌，使青霉素分泌减少，血中浓度升高、疗效增强。; 肾小管再吸收影响药物从肾小管再吸收的因素 1）药物的理化性质 （1）极性 水溶性药物再吸收少，易排泄 （2）解离度 解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少 （3）分子量 分子量大药物不容易通过生物膜，再吸收少 2）机体生理学的改变 （1）尿量尿量 （2）尿pH 决定药物的解离度;弱酸性药物; 胆汁排泄;影响药物从胆汁排泄的因素;胆汁排泄与肝肠循环;问题： 1.肝肠循环明显的药物，口服后其血药浓度曲线特征？ 2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？;乳汁排泄;其他途径排泄;药物的体内过程;第3节 药动学的基本原理一、药动学房室模型; 开放性二室模型;;概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系;概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系;零级动力学过程（zero-order kinetics process） （定量转运过程）;零级动力学过程的特点; ;米-曼氏速率过程（Michaelis-Menten rate process）;米-曼氏速率过程与血浆药物浓度变化;低浓度 (10mg/L) ：一级 高浓度 (10mg/L) ：零级;药物代谢动力学的主要参数获得过程;半衰期(half-life，t1/2）;表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd);血药浓度-时间曲线下的面积area under the concentration-time curve， AUC;生物利用度(bioavailability,F）;;总体清除率(total body clearance, TBCL);;;四、生理药动学模型;利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示： CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint)