一种检测胎儿基因单倍体型的方法、装置和存储介质发明专利.docVIP

— —— PAGE \* MERGEFORMAT2 — — — PAGE \* MERGEFORMAT19 —— — —— PAGE \* MERGEFORMAT1 —— 一种检测胎儿基因单倍体型的方法、装置和存储介质 技术领域 本申请涉及基因单倍体型检测技术领域，特别是涉及一种检测胎儿基因单倍体型的方法、装置和存储介质。 背景技术 目前，确定胎儿单倍体型方法通常分为有创和无创两种，考虑到有创存在一定流产风险和并发症可能性，无创方法越来越得到推广和应用。 当前基于孕妇血浆游离DNA无创确定胎儿单倍体型方法主要包含以下几种：(1)对父母及先证者进行高通量测序(Massive parallel sequencing，MPS)构建单倍体型，或者对父母、祖父母及外祖父母进行高通量测序构建单倍体型，对孕妇的血浆进行高通量测序，根据血浆中胎儿遗传父母单倍体剂量信息不平衡原理，利用孕妇血浆数据推测胎儿遗传父母的单倍体型；(2)对父母双方进行复杂的实验，例如微流体稀释结合分子标签标记、分子交联、Fosmid质粒克隆、DNA稀释结合转座酶分子标签建库等，实验处理完后进行NGS文库构建和高通量测序，根据关联的分子标签信息把短的测序片段组装成长的父母单倍体型，对孕妇的血浆进行高通量测序，根据血浆中胎儿遗传父母单倍体剂量信息不平衡原理，利用孕妇血浆数据推测胎儿遗传父母的单倍体型；(3)对父母双方进行第三代测序文库构建和测序，根据长度长序列的杂合的SNP信息构建父母的单倍体型，对孕妇的血浆进行高通量测序，根据血浆中胎儿遗传父母单倍体剂量信息不平衡原理，利用孕妇血浆数据推测胎儿遗传父母的单倍体型。 综上所述，现有无创方式获取胎儿单倍体型的方法主要是以下两大类： 1.家系方法：对父母及先证者，或者对父母、祖父母及外祖父母进行高通量测序，利用家系数据推测出父母单倍体型，利用相同方法对孕妇血浆进行高通量测序。根据血浆中胎儿遗传父母单倍体剂量信息不平衡原理，利用隐马可夫模型和维特比算法推测胎儿的单倍体型。 2.实验方法：利用复杂的实验方法直接对夫妇双方进行单倍体型构建，目前主流的实验方法包括分子交联TLA、微流体技术、分子标签结合转座酶建库技术和三代建库等方法。前述几种方法，通过无限次的物理稀释或者物理分隔，再通过等温扩增的方式引入分子标签，测序后数据根据标签信息进行长片段组装，进而获得父母的单倍体型。获得父母单倍体型后，还需要对孕妇血浆进行NGS高通量测序，根据血浆中胎儿遗传父母单倍体剂量信息不平衡原理，利用隐马可夫模型和维特比算法推测胎儿的单倍体型。 无论是家系方法，还是实验方法都存在各自的优缺点。对家系方法而言，该方法需要借助夫妇双方父母或者已生育先证者，对无法获得先证者或其夫妇双方父母样本的不适用，检测样本数目多，检测方法成本昂贵，限制其应用。对于实验方法而言，需要通过无限次的物理稀释或者物理分隔，再通过等温扩增的方式引入分子标签，测序后数据根据标签信息进行长片段组装，进而获得父母的单倍体型；操作复杂，专业性极强，成本昂贵，普遍在2000美金以上，且检测周期长，需要20天-30天，很难在临床上推广使用。三代测序的方法，利用长片段建库和测序方法获取父母长片段序列，进行单倍体组装，同样存在实验操作复杂，对原始DNA片段完整性有很高要求，周期长，成本贵等不足；并且，三代测序准确性要远低于高通量测序的方法。三代测序的方法需要同时具备三代测序和二代测序平台，成本太高。 由此可见，现有的胎儿单倍体型检测方法，存在需要家系成员、实验操作复杂、对操作人员专业能力要求很高、检测成本昂贵及检测周期很长等缺点，极大限制其推广应用。 另外，对于胎儿地贫基因单倍体型的检测而言，现有胎儿单倍体型检测方法，只能一次性的检测能确定胎儿的alpha基因单倍体型，或者beta基因的单倍体型，不能实现同时能确定胎儿的alpha基因单倍体型和beta基因单倍体型。 发明内容 本申请的目的是提供一种新的检测胎儿基因单倍体型的方法、装置和存储介质。 为了实现上述目的，本申请采用了以下技术方案： 本申请的一方面公开了一种检测胎儿基因单倍体型的方法，包括以下步骤： 基因型获取步骤，包括获取孕妇基因组基因型、孕妇丈夫基因组基因型和孕妇血浆游离DNA的基因型； 孕妇及其丈夫基因单倍体型分析步骤，包括根据获取的孕妇基因组基因型和孕妇丈夫基因组基因型，通过基因型与基因单倍体型对应数据库和单倍体型分析软件，获得相应的孕妇的基因单倍体型和孕妇丈夫的基因单倍体型； 胎儿基因单倍体型分析步骤，包括根据基因型获取步骤获取的孕妇血浆游离DNA的基因型，以及孕妇及其丈夫基因单倍体型分析步骤获得的孕妇的基因单倍体型和孕妇丈夫的基因单倍体型，根据孕妇血浆中胎儿遗传父母单倍体型剂量信息不平衡原理，利用隐马可夫模型和维