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1846年前的外科手术，为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。 –切除乳房 半分钟 –膀胱取石 一分钟 局部麻醉药 以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。 构效关系不明显。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。 吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。 为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。 二、合成镇痛药 1. 吗啡烃类 2. 苯吗喃类 3. 哌啶类 4. 氨基酮类 5. 其他合成镇痛药物 ? 合成镇痛药分类 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃 1 吗啡烃类：丁啡喃（布托啡诺）  左啡诺（那洛非尔） 丁啡喃（布托啡诺）是很有希望的不成瘾性镇痛药，活性为吗啡10倍，对吗啡拮抗作用与喷他左辛相似，较安全有效，依赖性和滥用倾向低。 2. 苯吗喃类（吗啡喃类） 6,7-苯并吗喃 弱镇痛 美他佐辛 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。 非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine　　　 成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。 地佐辛 Dezocine 喷他佐辛（ Pentazocine） (镇痛新) 混合的激动－拮抗剂 作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂； 镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。 结构中有3个手性碳，临床用消旋体。6，11两个甲基呈顺式，相当于C环残基。 白色或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。 具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。 具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。 口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄。 镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride，又名度冷丁 ，白色结晶性粉末，无臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚； 3. 哌啶类 哌替啶进行结构改造： N-取代基对活性影响不大 将羰基和氧交换： 活性增强，短时作用 但代谢产物有毒，只能外用。 强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。 将O换成N： 短效脂溶性药物，用量小，副作用小 速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短 又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。 临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。 临床应用 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 化学性质： 具有酯键，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不易致水解。 与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗啡区别） 结构中具有叔胺（生物碱），显碱性，可与酸成盐，药用品位盐酸盐。用碳酸钠试液碱化后，析出油状的哌替啶游离碱。 哌替啶游离碱具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法将其与水解产物或其他非挥发性杂质分离，再用非水滴定法测定含量。 4. 结构中具有叔胺（生物碱），乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸，生物碱沉淀试剂）反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188℃~191℃。 用途与贮存 镇痛药，成瘾性比吗啡小，几乎取代吗啡； 受首过效应影响，口服生物利用度低（约50%），主要代谢物为哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，惊厥作用增大，与药物毒性相关）和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。 久用可成瘾； 密封保存。 ?4.氨基酮类（开链类） 芴 * 其他开链的镇痛药物 盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药物。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。 m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。 镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。 作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。 ?盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 美沙酮 性状