中枢神经系统镇静催眠药.ppt

定位氢（指示氢） Indicated hydrogen 1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯 定位氢 2H-卓酮 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 定位氢 vs 添加氢 应用 格式 添加氢 定位氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一， 不是结构位置上的那一个 由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后 由定位号和H 置于环系之前 确定环上饱和元素位置， 可指示主要功能基 结构特点 苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合 的母核 发现-氯氮卓(利眠宁) Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 From bench Chlordiazepoxide的结构简化 氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 合成 临床应用 长时间催眠药 治疗癫痫大发作 药物代谢 部分在肝脏代谢 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外 其它巴比妥类药物 类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠 长效巴比妥 巴比妥 苯巴比妥 中效巴比妥 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短效巴比妥 戊巴比妥 司可巴比妥 超短效巴比妥 己锁巴比妥 硫喷妥 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 巴比妥药物的构效关系 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度 构效关系 （1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用 解离度与药效的关系 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理的条件下体内解离度 巴比妥类的pKa与解离率 pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥 7.40 50 己琐巴比妥 8.4 90.91 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率 巴比妥酸易解离的解释 药物应有合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 中枢神经的血脑屏障 作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw 非水相常用正辛醇 脂水分配系数与吸收 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。 Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉 代谢与药物持续作用时间 易代谢 ? 药物作用时间短 不易代谢 ? 药物作用时间长 不易氧化可长效 5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 重点药物的学习内容 1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系 法国停止苯巴