akt与肿瘤关系的研究进展.pdfVIP

【摘要】目的：PI3K/Akt 信号传导通路是细胞内重要的信号传导通路之一，AKT 作为下 游信息分子参与调节肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、黏附、肿瘤血管生成等过程，并在多种 常见肿瘤中有高表达。本文就AKT 与肿瘤关系的研究进展作一综述。 【关键词】AKT；肿瘤；研究进展 【中图分类号】R7302 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851 （2014）05-0070-01 AKT 又称PKB （蛋白激酶B），是原癌基因 c-AKT 表达编码的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激 酶，是体内重要的凋亡抑制蛋白。AKT 可以诱导各种编码抗凋亡蛋白基因的表达，或通过信 号偶联而不依赖转录方式直接抑制凋亡发生，并且AKT 还参与了细胞的增殖、分化，在多种 常见肿瘤中有高表达。因此，AKT 可能为肿瘤的治疗提供新的靶点，已成为目前研究的热点。 1AKT 的结构特点 AKT 分子量约为 60KD，是PI3K/AKT 信号转导通路的核心。AKT 的持续活化与肿瘤的发 生、发展密切相关。研究发现，目前在哺乳动物中，AKT 家族有三个亚型，分别为AKT1/ PKB α 、AKT2/ PKBβ 、 AKT3/ PKBγ ，其中以 AKT2 的作用为主并参与了下游底物的活化[1]。 AKT 从N 端到 C 端依次为 PH 结构域、激酶/催化结构域和调节结构域。PH 结构域可介导AKT 与PIP3 （磷脂酰肌醇三磷酸）的结合，并在AKT 的激活过程中介导AKT 膜转位，该结构域的 突变或缺失可导致AKT 活性降低或丧失。激酶/催化结构域中的308 位苏氨酸的磷酸化为AKT 活化所必需，该结构域和蛋白激酶A 和蛋白激酶C 有约 70%的同源性。调节结构域含有AKT 活化所必需的第二个磷酸化位点（Ser473），该位点的磷酸化使AKT 的活性达到最大。 PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）激活的AKT 可以通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白 Bad、 Caspase9、NF-κ B、Forkhead、mTOR、Par-4、p21 等，从而介导多种生长因子等诱发的细胞 增殖，经多种途径促进细胞存活。 2AKT 与肺癌 有研究表明非小细胞肺癌癌组织中pAKT （磷酸化AKT）蛋白表达与肺癌发生、发展有关， 可作为预测患者不良预后的独立危险因素[2]。袁莉等[3]研究发现，pAKT 在肺癌中的阳性率 明显高于正常组织，并与淋巴结转移和分化程度有关；PTEN 在肺癌中的阳性率明显低于正常 组织，并与淋巴结转移和分化程度相关，肺癌组织中 pAKT 和 PTEN 表达呈负相关。 余祖滨等[4]人将PI3K/AKT特异性抑制剂LY294002与化疗药物联合使用作用于肺癌细胞 A549、SPC-A1。研究发现，联合LY294002 作用后，肺癌细胞A549、SPC-A1 对化疗药物顺铂、 紫杉醇敏感性显著增强，细胞生长阻滞在G1 期，G0/G1 期细胞比例增加，S+G2/M 期细胞比例 减少，细胞凋亡率显著提高，肺癌化疗效果显著提高。 3AKT 与结直肠癌 结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率呈逐年上升的趋势。王小松等[5]选取 323 例结直肠癌标本研究发现，结直肠癌中AKT、pAKT308 和pAKT473 的表达显著高于癌旁正 常粘膜的表达。AKT 和pAKT473 表达与肿瘤高分化具有统计学相关性，pAKT308 表达与淋巴结 转移相关。而且，AKT 表达与pAKT308、pAKT473、VEGF 和Ki67 表达均有统计学相关性。说 明，pAKT308 是预示肿瘤演进和预后的良好指标，pAKT308 和pAKT473 可能是有效的结直肠 癌的分子治疗新靶点。 陈玉英等[6]研究发现在结直肠癌组织中FAK、AKT、NF-κ B 均呈现高表达，且AKT、NF- κ B 表达与FAK 表达有显著正相关，而且AKT 在分化程度高的组织中表达较低，而在分化程 度低的组织中AKT 表达较高，其差别显著。 4AKT 与乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。目前，全球平均每年约有140 万人患乳腺癌，我 国每年约有20 万新发患者。在乳腺癌中，PI3K/AKT 通路的活化率高达70%[7]。赵林等[8] 人研究发现，AKT 在乳腺癌组织中过度表达，晚期癌组织中表达高于早期癌，并且AKT 的表 达与乳腺癌腋窝淋巴结转移呈现正相关，说明AKT 过度表达可能通过促细胞增殖、抑制细胞 凋亡、促进血管生成而使肿瘤细胞增殖扩散，AKT 可能还参与了乳腺癌的淋