药物设计的生命科学基础 药物与生物大分子靶点的相互作用ppt参考课件.ppt

受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。 * 药物与生物靶点相互作用的化学本质 共价键 非共价键 * 二、药物与生物靶点相互作用的适配关系 * （一）药物与靶点的互补性锁钥学说 (lock and key hypothesis) 最早解释药物与受体作用的学说是Emil Fisher在19世纪提出的著名的锁钥学说。 该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子犹如要开启的锁，药物或其配体作为钥匙应精确的与锁匹配，才能将锁开启，即产生药理效应。 * 锁 钥 学 说 * 锁钥学说： 认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样 * 镇痛药的构象 喷他佐辛 哌替啶 吗啡 美沙酮 * Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。 * 三点结合的受体图象 平坦的结构 平坦的芳环 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方 * To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do. D. K. de Jongh, 1964 * 原子距离对药物－受体互补的影响实例 药物作用的受体多为蛋白质生物大分子上的某一个部位，而蛋白质都是由氨基酸通过肽键链接而成的，肽键之间具有很规则的空间排列：一个是多肽链α螺旋的两个连续的螺圈间距为0.538nm，另一个是当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻两个肽键间距约为0.361nm，如图所示。 * 有趣的是，许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这两个距离很相近，或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间的距离均为0.55nm，接近于0.538nm。肌肉松弛药十烃季铵的两个氮原子之间的距离为1.45nm，是两个肽键距离0.361nm的四倍。以上各类药物分子间特定的原子间距离，使其电子密度分布适合于受体蛋白部分，形成药物受体复合物而产生药效。 * （二）影响药物与靶点契合的立体化学因素 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构、光学异构对药物活性有较大的影响。 * 几何异构对药物活性的影响 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。 几何异构体理化性质不同，各基团之间距离不同，因而它们与受体相互作用以及在体内的转运均有差异。 如果一个顺式异构体与受体的主体结构相适应，那么反式异构体便不能很好的与受体结合。反之亦然。因此，几何异构体之间的生理活性有所不同。 * 雌激素的构效关系研究发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必需结构。 如顺、反式已烯雌酚的例子 * 精神病治疗药氯普噻吨 (Z)-Chlorprothixene：Z－型异构体作用比E－型异构体强5－10倍。 * 光学异构对药物活性的影响 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和