铂类抗肿瘤药物研究进展.pptx

铂类抗肿瘤药物研究进展 前言 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病，为人类的第二大杀手。自从20世纪60年代美国密执安州立大学教授Rosenberg 和Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。 目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活跃的研究和开发领域之一。 前言第一代铂族抗癌药 顺铂（cisplatin） 第二代铂族抗癌药 卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin）第三代铂族抗癌药 奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂（laboplatin）、庚铂（Sunplatin，SKI-2053R）1. 第1代铂配合物 1.1顺铂（cisplatin） 化学名：顺二氨二氯铂 分子式：Cl2H6N2Pt 分子量：300.05 CAS No.：15663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式： 顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用，1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。1.1.1 合成路线 1.1.2 药理毒理 顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，作用于DNA 链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。 主要特点有：抗癌作用强，抗癌活性高；毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍；与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床的联合用药。 1.1.3 药代动力学 静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。t1/22日以上，若并用利尿剂t1/2可明显缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后96小时内25％～45％由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的2.5～8.0倍。1.1.4 适应症 顺铂为治疗多种实体瘤的一线用药，可用于晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤、鳞状上皮癌、头颈部、宫颈、食管以及泌尿系肿瘤等。1.1.5 不良反应 消化道反应 肾毒性 神经毒性 骨髓抑制 过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常2. 第2代铂配合物 2.1 卡铂（carboplatin） 化学名：顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂(Ⅱ） 分子式：C6H12N2O4Pt 分子量：371.26 CAS No.：41575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式： 卡铂是20世纪80年代中期由美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。 2.1.1 合成路线 2.1.2 药理毒理 卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好，溶解度为16 mg/mL，比顺铂高16倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周血小板减少。作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药（交叉度90％）,与非铂类抗癌药物无交叉耐药性,因此，它同样可以与多种抗癌药物联合使用。2.1.3 药代动力学 卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t1/2为29小时。给予病人静脉滴注20～520mg/m2/小时，24小时尿中排出铂67％（63％～73％）。如为一次推注（11～99mg/m2），24小时排出铂平均值为54％。2.1.4 适应症 主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。2.1.5 不良反应 骨髓抑制 注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） 视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕 变态反应和肝功能异常 2.2 奈达铂（nedaplatin） 化学名：顺-二氨基甘醇酸铂 分子式：C2H8N2O3Pt 分子量：