抗癌新药埃博霉素.pdfVIP

抗癌新药埃博霉素（Epothilones） 癌症是越来越严重的公共健康问题，据世界卫生组织统计，全世界50多亿 人有 4000 多万癌症患者，每年新增的癌症病人达六百多万，死亡人数达 700 万人，其死亡人数位列疾病原因死亡人数的第二位，仅次于心血管病的死亡人数。 在我国有500多万癌症患者，每年死于癌症的病人达150多万人，用于癌症的 治疗费用为1百多亿元人民币。白血病，卵巢癌及乳腺癌位于治疗费用的前三位。 目前治疗癌症效果最好的药物之一紫杉醇（Taxol，后改名为Paclitaxel）， 是 1971年从太平洋紫杉树中提取的一种复杂的二萜烯化合物，九十年代开发上 市，主要用于治疗卵巢癌，乳腺癌及肺癌，每年的市场销售额为 10亿美元左右， 是目前销售额最大的直接用于治疗癌症的药物。 埃博霉素（Epothilone）也是一种天然产物，1993 年由德国生物技术研究 公司的科学家Höfle从降解纤维素的粘液菌，纤维堆囊菌的培养液中分离得到， 最开始作为抗真菌药和杀虫剂研究，但对植物的毒性太大。1995年，美国Merck 公司的科学家也独立地分离得到了埃博霉素，并且惊奇地发现这些化合物能够杀 死肿瘤细胞，其作用机理与紫杉醇的机理相似，能够促进微管蛋白的聚合，形成 稳定的细胞微管，抑制癌细胞的分裂，从而导致癌细胞死亡。后来这一重大发现 也被Höfle等证实。 与紫杉醇相比，天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍，最重要 的是，与紫杉醇不同，埃博霉素对许多药物治疗效果不稳定的癌细胞以及多药配 伍易产生抗药性的癌细胞也具有高活性，表现出对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药 性的癌细胞具有优异的疗效；一些全合成的埃博霉素同系物不仅能够抑制恶性肿 瘤的增长，而且能使其萎缩，甚至消失，并维持很长的时间不再复发，这种优异 的抗癌活性在抗癌药物中是极其少见的；水溶性比紫杉醇更好，便于配制和使用； 此外，埃博霉素不仅可以通过发酵的方法大量制备，由于结构相对简单，也容易 通过全合成得到，以及进行化学修饰，得到其它衍生物，这对于进一步的药物筛 选非常有用。埃博霉素作为极其有潜力的抗癌新药，引起了全世界的化学家，生 物学家及药学家的极大兴趣和研究热情，从 1993年发现至今十多年时间，有关 埃博霉素的研究报告达500多篇，天然的埃博霉素A和B 已经进入了临床II期 试验，化学合成的埃博霉素B 内酰胺已经进入了临床III期试验，如果说紫杉醇 从发现到成为药品上市经过了二十多年的时间，埃博霉素成为临床用药可能只需 要十多年的时间。 一些主要埃博霉素化合物的结构及生物活性 主要的天然埃博霉素化合物 从图可见，埃博霉素是一类 16元环的大环内酯化合物，在C15位置连接了 一个含噻唑环的侧链。由发酵制备时，埃博霉素A和B是主要产物，埃博霉素C －F是次要产物，但C－F可以经一步反应从A或者B得到。从表 1可见，埃博 霉素A、B和D对癌细胞的生物活性与紫杉醇相当，甚至更强，尤其是埃博霉素 B，其活性比紫杉醇强10－100倍。在C12位上的有甲基取代，以及C12－C13双 键换成环氧基团后，埃博霉素的活性极大地提高。 1 / 4 R R 26 O 27 S 19 9 S 20 15 13 11 OH OH 21 N N 17 O 7 O 1 3 5 24 O OH O O OH O