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肝纤维化与细胞因子研究新进展 [关键词] 肝纤维化；细胞因子；进展 [中图分类号] R657.3[文献标识码]B [文章编 号]1673-7210 （2008）02 （a）-019-03 肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是多种致病因素作用 于肝细胞引起肝细胞变性坏死后的共同病理基础，是肝脏纤 维组织过度沉积的过程，表现为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成大于降解。肝纤维化形成的中心环节是 肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化及其向肌 成纤维样细胞(myofibroblastic-like cell，MFLC)和成纤 维细胞(fibroblastic cell，FC)的转化，导致大量细胞外 基质的合成；另一方面细胞外基质的降解减少加速了肝纤维 化的形成。 肝纤维化是肝硬化形成的早期阶段和必经阶段，也是唯 一在一定情况下可被逆转的阶段。如若病因持续存在，肝纤 维化逐渐加重，肝小叶及血管等逐渐被改建，肝脏的正常结 构遭到破坏，中心静脉区和汇管区出现间隔、假小叶形成， 即发展为不可逆转的肝硬化[1，2]。在肝纤维化形成的过程 中，细胞因子起了关键性的作用。 细胞因子由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细 胞产生，能调节细胞的分化和增殖，是高活性多功能的多肽、 蛋白质或糖蛋白，它们通过旁分泌和自分泌方式作用于靶细 胞特定受体，发挥局部生物学效应。在HSC 增殖、活化及合 成ECM 的过程中，转化生长因子βl (transforming growt factor- βl，TGF- βl)、血小板衍化生长因子(platete derived growth factor，PDGF)及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor- α，TNF- α)等多种细胞因子发挥着重要 调控作用。其中一些细胞因子刺激炎症反应和纤维化，而另 一些细胞因子则抑制这种反应。本文对目前研究、报道较多 的因子作一综述。 1 促进肝纤维化的细胞因子 1.1 转化生长因子βl(TGF-βl) TGF- βl属于多功能的细胞因子，主要参与调节细胞的 增殖、分化、黏附、转移，ECM 成分的表达、降解以及免疫 反应。肝纤维化时，TGF- βl在促进ECM 合成及纤维结构的 重塑中发挥着重要作用[3]。 TGF- βl在肝纤维化的发生、发展过程中具有活化肝星 状细胞，促进胶原基因表达，促进细胞外基质合成与沉积的 作用，是肝纤维化最重要的始动因子之一。TGF- βl含两条 相同的由112 个氨基酸组成的多肽，通过二硫键连接形成同 源二聚体，是与细胞外75 kD 的TGF- βl非活性相关肽分离 而成，还原剂可使二聚体分离，活性消失。 研究发现，用库普弗细胞(kupffer cells，KC)上清液 可激活HSC，其上清液含有多种细胞因子，如TGF- βl、 PDG、 表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、白介素 (interleukin，IL)、 TNF 等，其中起关键作用的是TGF- β l。TGF- βl可上调HSC 表达Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原及纤维连 接蛋白、层粘连蛋白，促进静息HSC 激活。TGF- βl不仅促 进ECM 产生，而且抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）合成，从而抑制ECM 降解。研究 发现，TGF- βl亦可促进HSC 表达纤溶酶原活化抑制因子 1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1 )和金属蛋 白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs)，这两种因子都有抑制ECM 降 解的功能；TGF- βl还可促进肝细胞、肝窦内皮细胞、库普 弗细胞、淋巴细胞等合成和分泌 EGF 等促纤维化细胞因子， 进一步激活HSC，促进ECM 分泌[4]。 1.2 血小板衍化生长因子(PDGF) PDGF 主要由血小板、肝窦内皮细胞、KC 细胞分泌，它 由两个亚单位A、B 构成，它们所形成的双聚体可能为AA、 BB、AB，目前认为主要是PDGF-BB 起作用。PDGF 作为HSC 的 强效分裂剂，对HSC 的活化、分裂、增殖、合成胶原及细胞 外基质均有明显的促进作用。PDGF 可直接引起体外培养HSC