第02章药物工艺路线的设计和选择.pptx

第二章 药物工艺路线的设计和选择; 合成药物临床试用成功后要进行工业生产时，或是天然药物要采用化学合成的方法进行制备时，首先遇到的问题就是如何设计、选择合成路线。具体说准备选用哪些原料和试剂，经过哪几步反应和操作过程，才能制得所需要的产品。;;;药物工艺学的必要性;;;;第二节 药物工艺路线的设计;药物工艺路线设计的意义;;药物剖析的方法;3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 ;C;化学结构测定资料 对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。 ;;药物工艺路线设计的主要方法;1.类型反应法;例1 抗霉菌药物克霉唑; 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。;Friedel－Crafts反应;线路3;Beta-受体阻断剂塞利洛尔;抗炎药布洛芬（Ibuprofen） ;;2.分子对称法;水合肼还原;例2：肌肉松弛药肌安松;例3： 抗麻风病药克风敏;3.追溯求源法;抗霉菌药益康唑;; 追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。;止血药氨甲环酸（凝血酸);姜黄素（Curcumin);4.模拟类推法;祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素;可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。; 黄连素（Berberine)的合成路线设计也是一个很好的模拟类推法的例子。;;;1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。; 参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。;;如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。; 近年来工艺路线有较大改进，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯为起始原料。;第三节立体化学控制与不对称合成;R ,S命名规则;1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬，这种情况比较少见。 2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较少见。 3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。 4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D－异构体与呕吐的副反应有关。 ;; 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法; 本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。 它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+).;;;; 又称诱导结晶拆分法，它仅适用于外消旋混合物的拆分。 在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-) 对映体即单旋体。 ; 在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消旋体是由等量的对映体分子组成。 ;;1.1 外消旋混合物; 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐; 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。;; 在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分