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遗传性痉挛性截瘫 第一页，共26页。 概念 遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP），又称家族性痉挛性截瘫（familial spastic paraplegia，FSP），是一组以进展性双下肢肌张力增高和无力为特征的遗传性综合征。 按症状的复杂程度大致分为单纯型和复杂型两种。由于各种HSP的基因变异位点和遗传方式不同，临床表现多样。所以HSP具有很大的异质性。 第二页，共26页。 历史 该综合征最早由Seeligmuller在1874年报道，后来由德国的Strumpell和法国的Lorrain进一步阐述 。因此又称Strumpell-Lorrain综合征。 最近几十年由于越来越多的家系被发现和报道，以及基因克隆手段的飞速进步，HSP的病因学研究取得了重大进展，治疗手段有望取得突破。 第三页，共26页。 流行病学 HSP少见而且容易误诊，因此具体发病率难以估计。 有人认为，如按照严格的临床标准诊断，欧洲人的患病率应当在1.5-2.7/105左右。在欧洲北部，单纯型常染色体显性HSP最常见；而在欧洲南部，复杂型常染色体隐性HSP最常见。有人估计HSP患者中复杂型HSP占10%左右。 第四页，共26页。 病因 HSP的主要病因是基因突变。遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X染色体遗传等。 在常染色体显性的单纯型HSP中，SPG4, SPG3A, and SPG6占所有家系的50-60％。 第五页，共26页。 遗传性痉挛性截瘫的基因类型 第六页，共26页。 神经病理 单纯型HSP中，脊髓的运动神经（皮质脊髓束）和感觉神经（背柱）的大和中等大小的有髓鞘神经纤维的轴索发生退变，远端受损程度远远超过近端；而前角细胞保留。 HSP的主要病理改变是长度依赖的轴索退变。因此，患者主要表现为下肢症状，而上肢一般无症状。 第七页，共26页。 分子病理学 已知的HSP突变基因主要编码细胞识别、髓鞘形成、线粒体氧化磷酸化和细胞内转运过程中的蛋白。这些蛋白通过复杂的细胞信号通路导致HSP表型。 第八页，共26页。 遗传性痉挛性截瘫的分子机制 第九页，共26页。 临床表现 HSP临床表现多样。除双下肢痉挛性无力外，还可以合并有其它各种表现。 按症状的复杂程度分为单纯型（Pure form或Uncomplicated form）和复杂型（Complicated form）两种 。 第十页，共26页。 HSP最初的症状是绊脚，因为下肢僵硬和无力。可以起病于从婴儿到老年的任何年龄。大多数患者在20-40岁之间起病。随症状的进展，下肢痉挛性无力会越来越重，严重者膝关节不能弯曲，抬腿困难，有的患者远端感觉减退。可以合并背痛、膝痛、足寒、腓肠肌和比目鱼肌萎缩、疲劳、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者轮椅。也有患者病情轻微，不需扶助。起病年龄、进展快慢、残障程度随突变基因类型不同而异。排尿障碍比较常见，表现为尿急或尿失禁，经常在起病后数年才出现，但偶尔也成为HSP的首发症状。 不同家庭之间或同一家庭里的患者，预后和严重程度各不相同，但一般不影响寿命。 第十一页，共26页。 单纯型HSP的建议诊断标准 第十二页，共26页。 复杂型HSP的伴随症状和体征 第十三页，共26页。 过去认为，儿童早期出现症状的HSP一般没有显著的加重趋势；相反，青春期以后出现症状的HSP一般呈现隐袭性加重。单纯型HSP根据发病年龄又分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型在35前发病，进展慢，临床过程差异较大；Ⅱ型在35岁以后发病，进展快。随着更多病例的报道，人们发现按年龄分类过于简单，很多家系不符合上述规律，临床表现、基因型之间相互重叠，已经很少使用。 第十四页，共26页。 辅助检查 基因分析：根据已知的突变位点设计引物扩增特异序列，可以用于疾病的诊断。目前认为采用基因诊断对HSP分型更为准确和实用。 MRI：常无特异发现。有的病例可见到脊髓萎缩或大脑皮质萎缩。 电生理：肌电图显示神经传导速度正常，这一点有别于很多遗传性共济失调。下肢体感诱发电位显示背柱纤维传导延缓。皮质诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降，诱发电位波幅显著降低。经常在脊髓腰段支配的肌肉上记录不到皮质诱发电位，但上肢的皮质诱发电位正常或传导速度略减低，这说明到达腰段脊髓的轴突显著减少，剩余的轴突传导速度下降。 脑脊液：多数正常。少数患者可有蛋白增高。 病理学：活检可以见到皮质脊髓束的轴索丢失，以长传导束的远端最明显。无脱髓鞘。神经元胞体正常。前角细胞一般不受累。背根神经节、后根和周围神经正常。 第十五页，共26页。 case 女孩，16岁，复杂型HSP。 痉挛步态，精神发育迟滞，锥体外系症状，容貌