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药物共晶概述 .,., * 181h， Pharmaceutical cocrystal Cocrystal 药物共晶简介 01 药物共晶制备和表征 02 药物共晶的设计 03 药物共晶的优点 04 .,., * 181h， 药物共晶简介 Bonding form Molecule .,., * 181h， 药物共晶简介 超分子自组装 supermolecular synthon 分子间作用力 intermolecular interaction Balance 热力学 动力学 分子识别 范德华力 Π堆积 卤 键 氢 键 .,., * 181h， 药物共晶简介 .,., * 181h， 药物共晶简介 传统方法 药物共晶 溶剂分子易流失 酸、碱性配位离子 高稳定性 酸、碱和非离子化分子 其它药物成分 氨基酸 矿物质 维他命 药物赋形剂 防腐剂 食品添加剂 配位分子选择性广 有限的配位离子 .,., * 181h， 药物共晶简介 维持药物稳定性和性质，提高生物利用度 形成无定形 化合物成盐 或络合物 药物封装 改变晶体形式 〔多晶型、水合物〕 药物共晶 .,., * 181h， 药物共晶的制备和表征 制备方法 反响结晶 干法研磨 溶液辅助研磨 冷却结晶 蒸发结晶 浆式结晶 喷雾结晶 …… 差示扫描量热法 Kofler法 .,., * 181h， 药物共晶的制备和表征 X-射线 衍射法 显微镜法 固体核磁法 热分析法 药物共晶表征 光谱法 热载台显微镜 偏光显微镜 扫描显微镜 粉末衍射 单晶衍射 红外光谱 拉曼光谱 差热分析 热重分析 差示扫描量热分析 .,., * 181h， 药物共晶的设计 对药物的分子构象、排列以及各种官能团等结构信息进行分析 考虑竞争位点、分子构象、位阻效应、竞争性偶极作用对非共价键成键的影响 药物辅料、常用的成盐配体、食品添加剂、其他一些活性药物成分作为配体的首选范围 分析预测活性药物成分与共晶配体之间可能存在的分子间作用力以及共晶结构 结构分析 配体筛选 结构预测 成键影响 .,., * 181h， 药物共晶的优点 熔点 溶解度 溶出速率 稳定性 生物利用度 药物共晶 .,., * 181h， 药物共晶的优点 药物加工 熔点改变 药物共晶 假设药物形成共晶后熔点降低，那么有利于防止药物在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化 其热力学行为产生一定影响 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形式改变 .,., * 181h， 药物共晶的优点 药物共晶 稳定性 防止药物发生水解、氧化等化学降解反响，使药物含量、色泽产生变化。此外，还包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质〔空气、光线、水分等〕之间产生化学反响，而导致的药物分解变质 活性药物成分与共晶配体之间形成氢键后，其构造中可与水分子形成氢键的基团被占用，从而阻碍了药物与水之间的作用，降低了药物的吸湿性 防止高温下药物分解或发生晶型转化，帮助我们解决药物生产和储存中可能出现的问题，如枯燥、压片过程等等 .,., * 181h， 药物共晶的优点 固体制剂 崩解 溶解 溶液 若药物溶解度小，那么即使是饱和溶液，也有可能会导致药物无法达到治疗的有效浓度 药物在体内的吸收速度通常由溶解速率决定 药物溶解速率 极为缓慢 如果药物作用强烈，平安指数低，那么溶出速率高可能会带来不良反响，增加药物的使用风险 .,., * 181h， 药物共晶的优点 溶解度 溶出速率 生物 利用度 .,., * 181h， 药物共晶的优点 Example 2. 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个用于外科慢性神经痛治疗的药物。但动物口服实验表明其生物利用度较低。与戊二酸形成共晶后，其溶出速率增大了18倍，生物利用度也比原来提高了3倍。 Example 1. 难溶性药物AMG517与山梨酸形成共晶后，具有较好的水溶性，对其进行的药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的AUC是后者的二分之一；当剂量相同时，共晶的Cmax和AUC分别达到药物的8倍和9倍。 Example 3. 卡马西平是一种抗癫痫药物，难溶于水，口服吸收缓慢，因此口服剂量较大。与糖精形成药物共晶后，实验表明：共晶的化学稳定性良好；物理稳定性优于溶剂化物和市售的无水物，且无多晶型现象。动物口服的生物利用度实验表明，卡马西平-糖精共晶可以成为市售卡马西平片的有效替代物。 .,., * 181h，