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降血脂药物课件 第一页，共29页。 高血脂症 指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加 高血脂症的分类 高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症 第二页，共29页。 药物发现及临床药物 第三页，共29页。 作用机制 酶的竞争性抑制剂 抑制了内源性胆固醇的合成 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量 HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂 第四页，共29页。 构效关系 母环 碳链 侧链 第五页，共29页。 侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好 第六页，共29页。 药物发现及临床药物 第七页，共29页。 连接链的结构改造 必须两个碳连接 增加或减少活性下降 CH2CH2, CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 结论：碳链可以是CH2CH2, CH=CH Mevastatin 第八页，共29页。 母环结构改造 六氢萘环不是必需基团 对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力 肝脏 选择性地抑制肝脏HMG CoA还原酶，减少副作用 药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏 第九页，共29页。 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法 第十页，共29页。 第三节 纤维酸衍生物 肯定：降低LDL，可减少发生冠心病的危险，但TG也是冠心病的独立危险因子 TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加 强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白(TRL)残粒 第十一页，共29页。 纤维酸衍生物 又叫苯氧乙酸类或贝特类 显著的降低TG和升高HDL 降低TG达20~50%，升高HDL达10~35%，并可增强LDL对氧化的抵抗力 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。 第十二页，共29页。 临床药物： 第十三页，共29页。 纤维酸衍生物分子作用机制 1996年，Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPARα)的激动剂 第十四页，共29页。 第四节 其它降血脂药物 乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂 多烯脂肪酸类 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe) 胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine) 烟酸(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂 第十五页，共29页。 胆酸螯合剂 是阴离子碱性交换树脂 临床药物：考来烯胺、考来替泊 等 适应症：高胆固醇血症 对高甘油三酯血症无效 作用机制： 吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环 胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL 评价： TC作用是公认的，但剂量大(3~30 g /d) 副作用大，患者不易耐受 第十六页，共29页。 烟酸(Nicotinic Acid) 属于B族维生素 小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响 大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用 是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物 评价： 副反应多，耐受性不好，患者难以忍受 烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市 第十七页，共29页。 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂 CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL 抑制CETP可增加HDL 可单独治疗或与他汀类药物联合治疗 Torcetrapib(CP-529414) 处于Ⅲ期临床 阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究 第十八页，共29页。 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe) 适应症：治疗高胆固醇血症 可单独治疗或与他汀药物联合治疗 不通过CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近 第十九页，共29页。 依替米贝的