第四章手性药物制备技术课件.pptx

第四章 手性药物的制备技术 ;主 要 内 容 ;第一节 概 述 ;由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效以上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。;例一：L-多巴（L-Dopa，4-1）;例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）;例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）;生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性。例如蛋白质（除细菌等生物外）都由L-氨基酸组成；多糖和核酸中的糖则是D-构型。生物体的酶，细胞内和细胞膜上的受体由生物大分子组成，也都是手性的。 从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物的立体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治疗作用与副作用。;沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）;2.手性药物的地位与发展趋势; 我国在1999年由国家经贸委颁布的《医药行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发展。 手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物 世纪后期崛起的高技术产业，其特点是经济、有效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源，有利于环境保护，符合可持续发展战略要求，在现代科学技术中占有重要的地位。;我国手性药物的研发方向： 一是加强单一异构体的合成技术开发； 二是开发具有自主知识产权的新药； 三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用； 四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流，优势互补联合攻关，避免重复投入。;（二）手性药物的分类;（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性 （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用 （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物 （4）对映体具有相反的作用;;二、手性药物的制备技术;三、影响手性药物生产成本的主要因素; 总之，制备和生产手性化合物的工业化方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合成路线的可行性和经济性。由于影响手性药物或手性化合物生产成本的因素很多，众多影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地进行拆分。;第二节 外消旋体拆分;一、结晶法拆分外消旋混合物; 由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种低共熔混合物 ，两种对映异构体互相作用，使得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 实际上，了解一个外消旋体是不是外消旋混合物非常重要，因为只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆分。;（二）直接结晶法拆分外消旋混合物 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消旋体混合物。直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下两种方式进行直接结晶法拆分：;(1)同时结晶法 将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连续化生产。 (2)有择结晶法又称为带走结晶法。 是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶诱导的不对称转化，这对于工业化生产意义尤其重大。;（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 直接结晶法不仅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高某一立体异构体的纯度，也就是对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。 这样一个过程的可行性和收率取决于相图的形状，如图4-3所示： ; 能否利用结晶法提