NCME及其衍生物的合成.doc

PAGE PAGE 10 NCME及其衍生物的合成 1 前言 常用的秋水仙碱大多数是天然产物，其具有顺反异构，这种生物碱主要从百合科分离出来的白色或淡黄色固体粉末，作为一种古老的药物，在医药运用广泛，早期主要用于治疗痛风[1]。另外，秋水仙碱可作用在细胞中与微管蛋白互相结合形成二聚体[2]，细胞进行有丝分裂时，微管蛋白出现异常[3]。分裂时染色体不往两极迁移[4]，少数细胞发生变异。在生物学研究邻域，常用于多倍体的培育[5]。大多数细胞发生坏死，对这方面进一步深入研究，结果显示其具有普遍性的抗肿瘤活性和抗炎性作用[6]。其具有非选择性细胞凋亡的能力，在治疗家族性地中海热疾病和防治肝硬化等医学范畴内具有广泛的药效作用。由于这个生物碱本身不具备靶向选择，服用之后，对所有细胞都有不同程度的影响，导致患者生理机能发生紊乱，展现它极其严重的毒性。因此，限制了它在医学上的使用范围。例如它在治疗痛风疾病时，医生通常选择连续多次施量少的秋水仙碱类的药物进行治疗[7]，尽量降低它的副作用，然而出现了明显消化问题，附带着腹泻、恶心等现象，如果用量过大可能会导致患者死亡。 在过去的35年里，不断有学者合成出了秋水仙碱的衍生物，从中选择合适的有效药物，并经过大量临床试验，有数据表明它们之中大多数都具有抗肿瘤活性[8]，有部分已在临床被运用。许多的研究团队，合成新的衍生物用来改善药效为目标对其结构进行修饰，尤其是在增强其抗肿瘤活性方面的研究。结果科学实验探究发现，秋水仙碱及类衍生物中A环和C环的结构，是作用在细胞上的主要药效团[9]，其中，B环起重要的调控裂解和修饰作用。 1.1 秋水仙碱B环的修饰 以秋水仙碱为原料合成其衍生物，通过对B环的修饰展开研究是最早开始的，也是深度最广的，Silke Bergemann小组以N-秋水仙醇O-甲基醚为起点，合成了在C-7位碳上不同取代基团的秋水仙碱衍生物[10]。根据实验发现它的抑制微管蛋白聚合作用有明显改善，这种合成思路给了不少科学家启发，目前在这方面的改进已经有许多。主要是B环上的C-7位碳上连接到氨基为合成原点，活跃了B环，衍生物的药理活性明显高于秋水仙碱。Lee研究小组考虑在C-10位用甲硫基作取代所得的类似物[11]，通过细胞活性测试，被确定这一类化合物能阻止微管聚合。其中通过N-苄基取代物毒性略高于N-酰基取代的化合物。C-7位碳的侧链氮基相连接的乙酰基容易被修改，脱去乙酰基之后，可以引入新的基团，达到增长碳链的目的，形成的长链烷氧基取代物，然而过长的侧链会阻碍与微管结合，该类化合物对于微管聚合抑制能力大大消减。数据表明：C-7位碳侧链的衍生长度以及其是否具备酯溶性特征对于这类衍生物的药理活性与药物毒性有决定性影响。 1.2 秋水仙碱C环的结构改造 30年前Dumont的实验小组，经过对秋水仙碱上C环骨架的改变后[12]，研究发现，秋水仙碱上C-10位上的碳为甲硫基取代的化合物具有非常好的活性[13]，取代基换成氨基类衍生物在有丝分裂过程中有较强的反作用。在治疗白血病方面的试验发现，选择用甲硫基或者氨基类化合物取代的C-10位上的碳能获得更好的效果。然而10位碳如果去甲基化，合成的化合物通常缺乏生理活性，因为其结构容易发生异构化[13]。 1.3 NCME研究进展 NCME衍生物可以更好的抑制细胞中微管蛋白的聚合。在这方面，结合早期狄尔斯-阿尔德反应的研究与多个杂环化合物的研究给实验提供了新思路，通过改变秋水仙碱的C环生成新颖的生物碱称为NCME的中间体。特别是当秋水仙碱在非极性溶剂中，血卟啉的溶液中，进行光照产生单线态氧，C环结构被氧化，生成含氧-氧键的四元内过氧化物简称中间体，是非常有前景的化合物，得到这个新的半合成的结构的秋水仙碱[15]。鉴于该化合物可能有医疗价值，进一步实验研究可能会获得更稳定有效的药物。选择还原不稳定的C环，通过还原剂的作用，意外的发现产物的结构不是类似秋水仙碱的卓酚酮环，而是六元环的N-乙酰基秋水仙醇O-甲基醚（简称NCME），研究发现其抑制微管聚合活性比普通秋水仙碱的大3倍[16]。然而，NCME及其衍生物的生理毒性依旧过大，合成NCME的衍生物可能会获得新的突破。Frank Buttner等人选择过氧化氢直接氧化秋水仙碱生成NCME，同时对NCME上B环上N-乙酰基进行重组的修饰，并获得了一些新的化合物。 1.4 单线态氧的研究现状 三线态的氧分子吸收光量子直接产生单线氧（二重态、一重态）是不可能的，此跃迁过程是被高度禁阻。然而，可经过光敏剂作用法、微波放电法和化学反应法等措施来缩短电子跃迁的轨道间的距离，获得1O2，通过磷光光度法或分子荧光法等进行跟踪检测[17]，有效获得其在不同使用条件下的作用机理，为实验探究提供充足的理论依据。光敏剂的敏化作用产生单线