仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价.pptx

仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价;一、概述 二、杂质检查方法的建立 三、杂质检查方法学验证的要求 四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析 五、几个小问题的计论 六、小结;杂质：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。 药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。 有关物质：有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 有关物质包括已知杂质和未知杂质。 ;1、杂质检查方法和方法学验证对仿制药的重要意义 （1）安全性的重要保证 　　-关注毒性杂质 （2）评价仿制药质量是否一致的关健指标之一 　　-仿制药与被仿制药的质量一致 　　-杂质的种类和数量不高于被仿制药 （3）杂质研究的基础 　　-杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量;　仿制药与被仿制药一致性要求 　　　　　　　　　　↓ 　药学方面一致（含量、结构、杂质、其它检查项等） 　　　　　　　　　　↓ 　杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验 　　　　　　　　　　↓ 　建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性 　　　　　　　　　　↓ 用于工艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量;2、目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难 　　-杂质来源不清 　　被仿制药和仿制药杂质的种类和数量不清，包括杂质产生或引入过程、降解途径 　　-杂质检查方法缺乏针对性 　　不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持 　　-杂质对照品制备困难（受限于工艺困难），方法验证不充分 　　-杂质检查结果难于评价 　　研究基础薄弱，需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平，以提高仿制药研制水平;例　盐酸曲美他嗪片 进口标准釆用梯度洗脱，对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制 国内仿制釆用等度洗脱，仅对未知杂质（单??杂质和/或总杂质）进行控制 国内同品种标准对有关物质的规定：总杂质不得过1.0%。　 ;例　BP收载的核黄素磷酸钠杂质检验 　-HPLC法 　-已知杂质核黄素：对照品法 　-其它杂质：相对保留时间加上自身对照的方法 　　　　·5-单磷酸核黄素的保留时间为20分钟 　　　　·3，4-二磷酸核黄素大约0.2 　　　　·3，5-二磷酸核黄素大约0.3 　　　　·4，5-二磷酸核黄素大约0.5 　　　　·3-单磷酸核黄素大约0.7 　　　　·4-单磷酸核黄素大约0.9 　　　　·核黄素大约2 　-4-单单磷酸核黄素峰与5-单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5;3、本讲所依托的主要技术指导原则和技术要求 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》 过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求 FDA、ICH的相关指导原则 -Guidance for Industry,ANDAs:Impurities in Drug Substances,Chemistry,Manufacturing,and Controls Information -ANDAs:Impurities in Drug Products -Q3A(R) -Q3B(R);4、本讲杂质的范围 有机杂质-包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质 无机杂质-产生的无机物 残留溶剂-生产过程中使用的有机溶剂 来源-工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质（外源性杂质）等 结构杂质-几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸;目的 -1、建立杂质检查方法是质控的要求 　·包括具体的分析操作方法，以及计算方法， 　限度要求 -2、用于分析杂质谱 　·考察与被仿制药一致性，进而优化制备工艺及稳定性考察;;;1、杂质检查方法建立的前提 -（1）被仿制药杂质谱如何？ ·参考公开信息：质量标准、说明书、有关文献和专利 -（2）自身杂质谱如何？ ·理论综合分析、直接测试;英国药典头孢克洛中收载的杂质谱;杂质谱分析的一些方法（供参考） -分析起始原料中可能存在的杂质 例：盐酸曲美他嗪的合成中哌嗪的控制;-分析中间体杂质 -分析副反应及副反应产物 制剂工艺中可能的Millard反应 杂质产生的来源？结构？工艺条件（灭菌温度、灭菌时间）的影响？ 例：氨甲环酸与葡萄糖;-推测降解产物 　举例：甘氨酰谷酰胺 　　 ·降解杂质：环-（甘氨酰-谷氨酰胺）和焦谷氨酸;研究头孢菌素的降解途径研究，为杂质谱提供基础;-UV法（HPLC-PAD）;-LC-MS/GC-MS或CE-MS法 -HPLC峰保留时间对