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15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第十二章 新药临床前药物代谢动力学研究 第一节 新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的 ，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293 设计和优化临床研究给药方案提供理论依据，确保临床用药的安全性和合理性。同时还可为药效学和毒理学评价提供重要的线索，有助于我们了解药效或毒性的靶器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对发展更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有极其重要的指导意义。 第二节 新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法 新药临床前药动学研究主要包括四个方面的内容，即药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）及排泄（excretion），简称ADME，又称药物体内过程。 一．临床前药动学研究实验设计的基本原则 实验所用的药品应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。 一般采用健康成年动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。实验动物选择的基本原则如下: （1） 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致。 （2） 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 （3） 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一 种为非啮齿类动物，其主要目的是要了解药物的体内过程是否存在明 显的种属差异。其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动 物，如犬等）。 （4） 实验中应注意雌雄动物兼用，以便了解药物的体内过程是否存在明显 的性别差异，如发现存在明显的性别差异，应分别研究药物在雌雄动 物体内的动力学过程。 （5） 口服药药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。 临床前药动学研究应设置至少三个剂量组，剂量的选择可以参考药效学和毒 294 理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性，如为非线性动力学要研究剂量的影响。 4、给药方式和途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致，对于大动物（如犬等）应使用与临床一致的剂型。 5．生物样品中药物分析方法的选择 目前常用的生物样品分析方法主要有以下几种：（1）色谱法：包括高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、色谱－质谱联用法（LC-MS、LC-MS/MS，GC-MS）等；（2）免疫学方法：