细胞信号转导与肿瘤PPT课件.ppt

癌细胞凋亡与信号转导异常 细胞 癌变 增殖失控 肿瘤形成 凋亡抑制 Bcl-2基因表达增加 P53基因突变或缺失 信号 转导 * The end * 细胞膜受体 G蛋白偶联受体 与G 蛋白偶联, 通过后者触发胞内信使系统 配体与受体结合 暴露结合位点 结合G蛋白 G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物 胞内效应器 * 酪氨酸激酶受体 蛋白酪氨酸激酶联系的受体 细胞因子受体 粘附因子受体 * 联结蛋白 SH2 domain SH3 domain Death domain 含有特殊结构, 使不同功能的蛋白质形成复合体 特异性地结合酪氨酸 识别和结合脯氨酸富集区 PH区 从Pleckstrin 蛋白结构 G蛋白功能, PIP2 * G 蛋白 效应酶 腺苷酸环化酶 结合GTP/GDP, 水解GTP, 偶联膜受体和胞内效应分子 ATP 环化为cAMP 第二信使 把胞外第一信使的信息转换为胞内 第二信使的酶 * 磷脂酶C:phospholipase C 水解膜磷脂 产生第二信使甘油二脂(DAG), 三磷酸肌醇(IP3) 效应酶 * 第二信使分子 环核苷酸 肌醇磷脂衍生物 Ca2+及钙调蛋白 ATP cAMP AC PKA { I II 增殖, 转化 生长抑制, 分化 GTP cGMP G-PK (PI(4,5)P2) PLC PI3+DAG PKC GC 靶细胞内信息分子 * 第二信使的下游分子 主要为蛋白激酶: 如PKA, G-PK, PKC, TPK, MAPK, JAK 功能: Protein Protein- P NTP NDP 效应 底物分子构象改变, 活化/抑制其它激酶, 代谢酶, 转录因子 * 细胞内几条主要的信号 转导通路 * 环核苷酸类信号转导系统 由受体, G蛋白, 腺苷酸环化酶等组成 G 蛋 白 腺苷酸环化酶 ATP cAMP R C PKA CREB transcription cAMP cGMP * 磷酸肌醇信号转导系统 钙和钙调蛋白系统 侧链带有Ca++结合部位 活化的CaM可激活多种酶 * PIP2 PLC IP3 DAG Ca++释放 PKC * PI-3-K信号转导途径 The different isoforms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors, tyrosine kinase, antigen, and integrin receptors for the Class IA family, and G protein couple receptors (GPCR) for the Class IB family. The PI3Ks phosphorylate the PIP2 lipid to generate the second messenger, PIP3, which is involved in the signal transduction driving several cell processes. * 酪氨酸蛋白激酶系统 受体型 * TPK介导的CST途径 T P K -Grb2-Sos Ras Raf MAPK 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转 录 PI3K PKC IP3 Ca2+ DG PLC 受体TPK途径 * 非受体型: JAK 激酶 * 致癌物致癌与信号转导 信号转导 理化性 致癌物 DNA 损伤 基因 突变 细胞 癌变 直接作用 肿瘤 形成 * 致癌物致癌与信号转导 致癌物 DNA损伤 非DNA损伤 信号转导 途径激活 基因表 达改变 DNA复制 保真度降低 遗传 不稳定 基因突 变形成 * 辐射、化学性 DNA 损伤剂 ras Raf MAPKK MAPK MAPKK JNKK JNK 转录因子 * 癌细胞增殖与信号转导异常 myc、fos、jun sis int-2 erb-B src ras raf mos 生长 因子 T P K 靶基因 转 录 -Grb2-Sos Ras Raf MAPK * 细胞信号转导分子与肿瘤 血小板源生长因子PDGF表达过度 PDGF由A, B 两条多肽组成的二聚体 B链与癌基因v-sis具有93%的同源性 肿瘤细胞大量产生PDGF, 表达其受体, 导致 恶性增殖 生长因子表达异常 * 生长因子表达异常 Int-2表达成纤维细胞生长因子 癌基因INT-2编码成纤维细胞生长因子(FGF) 相关多肽 FGF大量产生具有癌蛋白的细胞效应 * 人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、 纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达 生长因子表达异常 生长 因子 T P K -Grb2-Sos Ras Raf MAPK sis int-2 靶基因 转 录 肿瘤