分子靶向药物临床试验的重点和难点.ppt

分子靶向药物临床试验的重点和难点; 全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药品临床试验质量管理工作会议”上指出: “发展民族医药产业, 激励自主创新, 就必需规范药品临床试验。这是科学评价创新药品、确保上市药品安全有效坚实基础; 是提升创新能力, 顺利实施重大专题有力保障; 是融入国际新药研发, 实施国际化战略必由之路”。;ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsors trial-related duties and functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. 申办者能够将与试验相关责任和任务部分或全部转移给一个CRO, 不过试验数据质量和完整性最终责任永远在申办者。;;2005 年1 月1 日至2011 年7 月31 日期间, 国家食品药品监督管理局药品审评中心受理审评国产注册分类1.1 类抗肿瘤化学药品共41 个( 按化合物计) 。包含: ① 传统细胞毒类药品( 11 个) , 包含铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。 ② 非细胞毒类, 包含部分作用靶点较为明确小分子酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) 、组蛋白乙酰化酶( HDAC) 抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多( 19 个) , 而针对其她靶点开发相对较少, 这和国外在研抗肿瘤新化合物分布趋势也是类似。2005 － 2010 年期间申报国际多中心临床国外企业产品包含新化合物35 个, 其中小分子酪氨酸激酶抑制剂24 个。 ③ 其她, 包含部分光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂, 以及部分作用靶点不十分清楚或尚难归类化合物.;浙江贝达药业有限企业盐酸埃克替尼（商品名: 凯美纳）, 于2011年7月底正式取得国家一类新药批文, 上市至今销售额已突破一个亿, 这标志着中国小分子靶向抗肿瘤药完全依靠进口情况已成为历史。 估计中国第二个上市分子靶向药品是江苏恒瑞医药股份有限企业阿帕替尼。;; 抗肿瘤新药开发是当今国际上药品研究力量投入最多、投资最大领域, 把一个肿瘤药品从试验室带到临床通常需要花费10年及超出10亿美元成本。抗肿瘤药临床试验研究对象是标准诊疗失败或复发肿瘤患者。为达??延长生存期目标,医护人员和患者可能接收相对非抗肿瘤药更大安全性风险,使得抗肿瘤药风险效益权衡不一样于非抗肿瘤药,其临床试验表现出对应特殊性。; 对于分子靶向抗肿瘤药品, 因为病例入组困难, 时间和费用上投入, 以及伦理学上考虑, 怎样经过最少病例取得最多信息, 是很多研发企业探寻策略。 Ⅰ期目前采取更多策略是在同一研究中、在同一患者中尽可能多地采集信息, 比如将药代和耐受性合并进行研究, 单剂量和多剂量给药合并进行。; 以辉瑞企业最近上市小分子靶向药品舒尼替尼为例, 在实体瘤患者中进行一项Ⅰ期剂量爬坡试验中, 同时研究了天天给药1次或隔天给药1次, 连续给药4周、休息2周2种方案耐受性研究。 在进行耐受性观察同时, 也进行了药代动力学研究, 在第1天给药和第28天给药后采集血样, 比较了单次给药和数次给药后药代动力学参数改变。另外, 还进行了体内血管内皮生长因子(VEGF)浓度水平和客观缓解率观察, 以评定舒尼替尼生物学效应和临床活性, 这么就能够评定药品浓度与药效及毒性相关系, 愈加好地指导后续剂量和方案选择确定。; 肿瘤患者给予很低剂量或单次给药, 存在一定伦理争议, 因为可能使患者暴露在无效剂量下, 而未能从试验药品中获益。所以研究方案中, 往往须许可患者假如毒性能够耐受话, 接收反复给药, 这势必影响单次给药研究实施和评价。采取健康志愿者进行单剂量爬坡试验, 能够为患者多剂量研究起始剂量确定提供更多依据。国外近几年开发上市部分小分子靶向药品, 比如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等, 均在Ⅰ期研究中纳入了健康志愿者。这类研究关键限于特定目药代动力学研究, 通常包含非常有限暴露人数, 给药时间有限(多为单次给药) , 采取较低起始剂量, 没有诊疗意图,而且在有充足临床前数据支持、严格安全性监测条件下进行。; 部分非细胞毒类药品因为毒性较轻, 在相对低剂量下, 可能不会对受试者产生显著毒性, 基于临床前资料对耐受性和毒理学结果, 以及对其药理学作用估量, 如试验药品有良好安全范围, 其不良反应易于监测和控制, 没有遗传毒性、生殖毒性; Ⅰ期临床研究, 选择健康志