文稿教案分子病理学gf.pptx

生长因子及受体与肿瘤 郑 杰 17生长因子的特点1. 为多肽或蛋白质，分子量小。2. 作用距离短，邻近或自身细胞。3. 作用强, 刺激细胞分裂。4. 高度专一性，需要特殊受体介导，受体本质大都为酪氨酸激酶。GF作用方式生长因子的种类生长因子根据它们作用的靶细胞可分成两大类：1. 上皮、内皮和间叶细胞的生长因子，与实体瘤的形成有关。2. 造血细胞生长因子，与血液及淋巴系统恶性肿瘤的形成有关。上皮细胞生长因子家族EGF, TGF-α TGF-βPDGFFGFs家族IGF-1, IGF-2 VEGF HGF/SFEGF TGF-αEGF对调节细胞生长、增殖和分化起着重要作用。EGF通过与细胞表面的EGFR起作用。EGFR广泛分布于人体不同细胞，包括上皮细胞、间叶细胞和胶质细胞。TGF-α是一种胚胎性EGF，与EGF共享同一受体EGFR，因此作用与EGF类似。TGF-β超家族TGF-β(1～4)活化素(activin)NODAL骨形态发生蛋白(BMPs)抗穆勒氏激素(AMH) 生长和分化因子(GDFs)TGF-β的主要功能1. 抑制上皮细胞增殖2. 诱导上皮-间充质细胞转化(EMT)和肌成纤维母细胞(myofibroblast)形成3. 促进细胞外基质的形成4.免疫抑制功能PDGF由多种细胞产生,能刺激多种细胞生长，趋化成纤维细胞、平滑肌细胞等迁移，具有广泛的生物学功能。PDGFPDGF包含四种不同的多肽链：PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D。PDGF的两条多肽链通过二硫键连接形成同源二聚体或异源二聚体,包括：PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD, PDGF-BB是PDGF的主要活性形式 。PDGFRPDGFR由α和β两个链构成的二聚体, 根据组成方式不同分三种形式：α和β同源二聚体以及α/β构成的异源二聚体, 属于RTK家族。PDGFR-ααPDGFR-αβPDGFR-ββ PDGF与PDGFRPDGF与PDGFRFGF家族目前已发现23种FGFsaFGFbFGFFGF-3 (int-2)FGF-4 (hsk/K-FGF)FGF-7 (KGF) FGF-8 (AIGF)FGF-9 (GAF)FGF的作用方式绝大多数FGFs成员经旁分泌或自分泌方式发挥作用，但FGF19亚家族(FGF19、FGF21和FGF23)经内分泌方式发挥作用。FGF的作用方式FGFRFGFRs有4种基因型(FGFR1-4)，是一受体酪氨酸蛋白激酶。FGF只有在辅助分子肝素硫酸糖蛋白(heparin sulfate proteoglycan, HSPG)的协同作用下，才能与FGFR作用。FGFRFGF + HSPG + FGFRIGF系统IGF-1和IGF-2IGF-1R和IGF-2RIGFBP1-6 IGF系统由3部分组成IGF-1 几乎人体所有细胞都表达IGF-1, 能刺激全身不同细胞的生长，特别是软骨细胞和间叶细胞的生长。IGF-1R人IGF-1R由两条α和β链通过二硫键连接成的二聚体，与胰岛素受体(IR)相似。IGF-1R既可以结合IGF-1，也能与IGF-2结合。 许多肿瘤细胞都表现IGF-1分泌增加或IGF-1R表达增高。IGF系统由3部分组成IGF系统由3部分组成IGF-2IGF-2与胚胎的生长和胎儿的发育有密切关系。正常情况下，IGF-2表达受到基因组印记的调控。Wilms氏瘤和横纹肌肉瘤与IGF-2基因印记丢失有关。 IGF-2RIGF-2R，又称为6-磷酸甘露糖受体(M6PR)。与IGF-1R不同，IGF-2R只结合IGF-2。与IR和IGF-1R不同，IGF-2R是一种截短的受体，缺乏胞内酪氨酸激酶结构域，因此不能传递生长信号。但也有实验显示IGF-2R可通过鞘氨醇激酶(SK)激活G蛋白偶联的受体传递信号。IGF系统由3部分组成IGF-2R是清除受体IGF-2R是IGF-2清除受体(clearance receptor)，二者的结合可降低细胞外IGF-2的水平，影响IGF-1R的激活，从而抑制IGF-2的功能。 IGF-2R具有TSG功能IGF-2R是一种肿瘤抑制因子，肝癌、肾上腺皮质肿瘤、乳腺癌等多种肿瘤组织存在IGF-2R的LOH。HGF/SFHGF又称分散因子(scatter factor，SF),由α链和β链组成的异二聚体。HGF/SFHGF/SF主要生物学功能为刺激上皮细胞及内皮细胞生长和迁移。在正常组织中表达很低，而在多种肿瘤表达增高，引起肿瘤细胞的浸润转移。Met蛋白是HGF受体HGF受体由癌基因c-met编码，c-Met蛋白属于RTK。c-Met蛋白由α和β亚基构成，α亚基位于胞外，β亚基伸入膜内，且含有一个酪氨酸激酶区。Met蛋白在肿瘤细胞呈高表达许多肿瘤表面