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化疗药是肿瘤治疗史上的不朽里程碑 MDR的分子机制 自杀基因 (suicide gene) : 编码对肿瘤细胞有害的酶类(+相应的原药 ) 单纯疱疹病毒胸苷激酶（herpes simplex thymidine kinase, HSV-tk）基因 TNF: 能下调多种耐药性基因（mdr）的表达，从而使肿瘤细胞发生化学致敏作用（chemosensitization）。这一作用作为癌症的基因治疗和化学治疗联合疗法的基础。 (1) suicide gene therapy : Enzyme/Pro-drug Therapy: delivery to tumor cells of genes encoding pro-drug converting enzymes and then treatment with systemic administration of the respective nontoxic pro-drug. Prodrug (nontoxic) expression gene . HSV-tk (单纯疱疹病毒胸苷激酶) gene: Coding herpes simplex thymidine kinase the anti-herpetic nucleoside analogues ganciclovir acyclovir bromovinyl-deoxyuridine Phosphorylates 磷酸化 HSV-tk Monophosphates (一磷酸) O N N N N 6 1 OH CH2 H O OH HO OH C NH2 C C OH H O CH3 ganciclovir 9-(1,3-二羟-2-丙氧甲基)鸟苷 (ganciclovir,GCV) NH2 O N N N N Guanine(G) 6 1 herpes simplex thymidine kinase, HSV-tk 9-(1,3-二羟-2-丙氧甲基)鸟苷 (ganciclovir,GCV) O N N N N 6 1 OH CH2 H O OH 2 HO OH C NH2 C C OH H O CH3 O N N N 6 1 OH CH2 H O OH 2 O P O O O NH2 N OH C C C OH H O CH3 O P O O O P O O 在细胞内转换成三磷酸形式 抑制DNA的合成 O N N N 6 1 OH CH2 H O OH 2 O P O O O NH2 N OH C C C OH H O CH3 (dGTP) H OH CH2 O O P O O O P O O O P O O O O 2 NH2 N N N N TNF gene : Downregulation(下调) of MDR gene expression Tumor cell chmosensitization As the base: combining gene therapy with chemotherapy TNF/ HSV-tk TNF/ HSV-tk Expression of TNF / HSV-tk Tumor cell transfection Injection of GCV （二）免疫基因治疗 对细胞裂解性T细胞(CTL)的直接活化或通过其活化调节物的间接活化是很多基因治疗的研究重心。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤坏死因子（TNF）与白细胞介素-2（IL-2）及其它细胞生长因子。 在动物实验中TNF对于小鼠是强力抗肿瘤剂，鼠可耐受400?g/kg体重, TNF用于临床，当剂量达到8?g/kg体重时即产生明显的副作用。 在局部产生高浓度TNF以杀伤肿瘤而不带来严重的副作用。 采用未修饰的TIL细胞治疗肿瘤，TIL细胞有专门攻击肿瘤的特性，导入TNF基因的TIL细胞可望在肿瘤组织中安家，在局部产生高浓度TNF以杀伤肿瘤而不带来严重的副作用。 大剂量TNF?注射造成恶液质的小鼠模型 在动物实验中TNF对于小鼠是强力抗肿瘤剂，鼠可耐受400?g/kg体重, TNF用于临床，当剂量达到8?g/kg体重时即产生明显的副作用。 TIL Attack tumor specific Tumor cell TIL TNF transfection TNF Homing in tumor TNF TNF Producing Tumor infiltrating lymphocyte （三）血管生成的抑制 Angiogenesis VEGF promotes Tumor Angiogen