糖尿病治疗药物的合理使用与评价.ppt

这张表列出的是各DPP-4抑制剂的药物代谢动力学特点，涉及DPP-4抑制剂在人体的吸收，分布，代谢及排泄，包括吸收百分数、口服生物利用度、达峰时间、稳态表观分布容积、蛋白结合率、半衰期和肾脏排泄这些参数。 Tmax是达峰时间，表示血药浓度达到最大峰值时的时间 Vss为稳态表观分布容积 t1/2为半衰期，表示血药浓度降低至一半的时间 * 从药效学来看，除了维格列汀，其他DPP-4抑制剂均为一天一次服用；阿格列汀对于DPP-4的选择性最高；维格列汀一天2次使用才达到24小时内80%以上的DPP-4的抑制；各个DPP-4抑制剂升高活性GLP-1的功效接近。 * 长效 特慢胰岛素 皮下 5~7 16~18 30~36 早或晚餐前1h 每日1次 诺和灵UL 皮下 5~7 16~18 30~36 优泌林UL 皮下 5~7 16~18 30~36 　PZI 皮下 3~4 14~20 24~36 单峰PZI 皮下 3~4 14~20 24~36 特慢 甘精胰岛素 皮下 1~2 无峰值 24 睡前1次 Detemir 皮下 1~2 无峰值 24 预混 诺和灵30R 皮下 0.5 2~8 24 早或晚餐前0.5h 每日1~2次 优泌林70/30 皮下 0.5 2~8 24 诺和灵50R 皮下 0.5 2~8 24 胰岛素制剂合理使用 临床适应症 保存、运输、使用方法 促进胰岛素分泌 磺脲类，格列奈类 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类 增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢 双胍类 延缓碳水化合物的吸收 α糖苷酶抑制剂 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类 抑制肝糖的产生和输出 增加脂肪的合成 和葡萄糖的代谢 传统治疗2型糖尿病药物：b细胞保护？ 降糖 Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. 肠促胰岛素及类似物（GLP-1） 活性的 GLP-1 和 GIP 胃肠道肠促胰岛素激素释放 胰腺 血糖控制 胃肠道 Alpha 细胞 alpha细胞分泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依赖性 增加的胰岛素和减少的胰高糖素降低肝糖输出 Beta 细胞 葡萄糖依赖性 beta细胞分泌 的胰岛素(GLP-1 and GIP) 胰岛素促进 外周葡萄糖摄取 摄取食物 GLP-1的主要生物学作用 （1）促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌与合成 （2）作为胰高血糖素分泌的强抑制剂，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰岛素/胰高血糖素比值要符合生理状态 （3）抑制胰岛β细胞的凋亡 （4）诱导β细胞再生，研究证实GLP-1可以刺激胰腺导管内皮细胞转化为胰岛素样细胞。此外，GLP-1作为胰腺细胞生长因子和胰岛数量调节因子，对胰岛数量和体积也有积极作用 （5）抑制肝糖输出和促进外周组织葡萄糖的作用，以增加胰岛素敏感性，且该作用不依赖对胰岛素和胰高血糖素的分泌调节 （6）抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，从而改善高血糖 肠促胰岛素（GLP-1）药动学 GLP-1 被一种丝氨蛋白酶（DPP-Ⅳ ，又叫二肽酰胺酶Ⅳ）快速降解 。由于GLP-1为一短肽，半衰期只有1～2min，限制了其临床应用 Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. 肠道GIP 和 GLP-1 释放 GIP和GLP-1 发挥作用 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) 迅速降解(分钟) 进餐 DPP-4 DPP-4 抑制剂 DPP-4抑制剂在体内和体外均增加GLP-1和GIP的生物学活性水平 不同GLP-1类似物的结构 天然人GLP-1 艾塞那肽 艾塞那肽 利拉鲁肽 利司那肽 2-3 min 2.4 h 12-13 h 24 h 1.5-