抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物.ppt

头孢呋辛Cefuroxime 顺式肟键 氨基甲酸酯 第五十六页，共八十四页。 头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium) 第五十七页，共八十四页。 头孢唑兰 第五十八页，共八十四页。 Cephalosporins的构效关系 C-7酰胺侧链引入取代基能增强抗菌活性或扩大抗菌谱 第五十九页，共八十四页。 给药方式的选择 用钠盐和钾盐的粉针 注射前用注射用水现配现用 口服无效 第二十四页，共八十四页。 在某些酶(例如β-内酰胺酶)的作用下： 出现耐药性 第二十五页，共八十四页。 β-内酰胺抗生素的过敏反应 β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 第二十六页，共八十四页。 过敏原 β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 第二十七页，共八十四页。 临床用途： 是治疗革兰氏阳性菌感染的首选药物，对大多数球菌有效（肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌） 副作用小 第二十八页，共八十四页。 存在问题 1.过敏反应； 2.不耐酸，不可口服； 3.只对G+菌有效，抗菌谱窄； 4.不耐酶，耐药性； 第二十九页，共八十四页。 半合成青霉素衍生物 耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素 第三十页，共八十四页。 1、耐酸的半合成青霉素 青霉素V:耐酸，可以口服，吸收率为60% 第三十一页，共八十四页。 典型药物 侧链具有吸电子取代基 第三十二页，共八十四页。 2、耐酶的半合成青霉素 人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定 第三十三页，共八十四页。 耐酶半合成青霉素的设计原理 人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性。 第三十四页，共八十四页。 甲氧西林Meticillin 第三十五页，共八十四页。 苯唑西林(Oxacillin) 第三十六页，共八十四页。 苯唑西林的研究 Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。 第三十七页，共八十四页。 3.广谱青霉素 青霉素N (Penicillin N) 第三十八页，共八十四页。 阿莫西林(Amoxicillin) 側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型 第三十九页，共八十四页。 阿莫西林的临床特点 对G+的作用于青霉素相当； 对G-的作用较强； 易产生耐药性； 用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染； 第四十页，共八十四页。 Penicillins的构效关系 2S,5R,6R 第四十一页，共八十四页。 Penicillins的构效关系 第四十二页，共八十四页。 Penicillins的构效关系 第四十三页，共八十四页。 Penicillins的构效关系 第四十四页，共八十四页。 Penicillins的构效关系 第四十五页，共八十四页。 半合成青霉素衍生物的化学合成方法 以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。 6-APA 第四十六页，共八十四页。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法： (2)酸酐法： (3)DCC法： 第四十七页，共八十四页。 （二）头孢菌素及半合成头孢菌素 第四十八页，共八十四页。  头孢菌素C(Cephalosporin C) 第四十九页，共八十四页。 Cephalosporin 的结构特点 Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。 第五十页，共八十四页。 与六元的氢化噻嗪环骈合环张力小 C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭更稳定 第五十一页，共八十四页。 第五十二页，共八十四页。 半合成Cephalosporins衍生物分类 第一代对β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。 第二代对革兰氏阳性菌的