分子病 - 血红蛋白病(讲课用)(2010级课件).ppt

人类疾病的分子遗传学: 血红蛋白病;内容提示;分子病 Molecular disease  Gene突变导致蛋白质??子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为 1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病; 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多;人类疾病的分子遗传学 —血红蛋白病; 第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型;血红蛋白 β链 ;三级结构;血红蛋白的类型;血 红 蛋 白 类 型;第二节 血红蛋白基因;?珠蛋白基因簇;11ｐ15.5; 二、Hb发育演变与遗传控制;;;三、α、β珠蛋白基因结构及表达 ;;珠蛋白基因表达 ;珠蛋白基因表达特点;第三节 Hb病的类型和分子基础;血红蛋白病分类;异 常 血 红 蛋 白 病;一、镰 状 细 胞 病; 在已发现的结构异常血红蛋白中仅约40%表现出一定的功能障碍。异常血红蛋白有临床表现者才称为异常血红蛋白病(或综合征)。主要有两类。 ① 镰形细胞贫血(sicklecell anemia) 又称HbS病是最早阐明发病机理的分子病。这是因β链珠蛋白基因结构改变而致的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者的红细胞在缺氧的情况下变成镰刀形，因而得名。发病的分子基础是β链基因的一个碱基对GAG(A)变为GTG(A)，致使血红蛋白的β链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸取代形成HbS，谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种位于血红蛋白表面的氨基酸的电荷改变，可使血红蛋白的溶解度大大降低，当氧分压低时(如血液流至毛细血管处)，HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞的变形性降低可引起溶血。; 另一方面，红细胞的镰形病变使血粘度增高，阻塞毛细血管，引起组织器官缺血缺氧，导致脾肿大，和一过性剧痛(肌肉骨骼痛、腹痛，即镰形细胞痛性危象)；急性大面积组织损伤可发生在心、脑、肺、股骨头、视网膜等处，导致这些器官永久性功能丧失。HbS纯合体为镰形细胞贫血；杂合体表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但偶有表现为轻度慢性贫血。;HbS病到目前为止尚无有效治疗，患者多在成年前死亡。因此检出杂合子，避免杂合子结婚是杜绝患儿出生的关键。近年来，各种DNA诊断手段几乎都是在HbS的研究中首先取得突破。如后面将要介绍的限制性内切酶法、寡核苷酸探针分子杂交法、斑点杂交法和PCR技术等 。;下图;镰状 细 胞 病;镰刀状贫血症;临床症状： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带 ;;镰刀形红细胞; 有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。;下图;血红蛋白 ?-链上 谷氨酸变成缬氨酸;返回;异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变;一）单个碱基的替代（占90%） 1、错义突变是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例： HbS;2、无义突变 原密码子→终止密码→肽链合成提前终止 例：Hb Mckees-Rock ?145;3、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例： Hb Constant Spring ? 142;二） 移码突变 在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变. 例： loss 正常Hb ?137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏---丝----赖---