“生物导弹”抗体偶联药物洞察报告.pdfVIP

“生物导弹”抗体偶联药洞察报告 (Antibody Drug Conjugate, ADC) 智慧芽-2021.09 ONE 抗体偶联药的基础 1、什么是抗体偶联药物 2、抗体偶联药物技术发展史 3、ADC偶联抗体药物产业模式 什么是抗体偶联药物 （Antibody Drug Conjugate ，ADC） 抗体偶联药物是通过linker将单抗和毒性药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子 到靶组织发挥作用，因此，在肿瘤治疗领域ADC既能具有靶向的高度选择性， 又具有化疗的强大杀伤力，被称之为“生物导弹”。 ADC抗体偶联药物定义 ADC （Antibody Drug Conjugate）药物是通过linker将单抗和毒性药物分子 偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用，降低 药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能。 作用机理 （A）ADC治疗与靶细胞表面抗原的结合； （B）抗体-药物结合物经历受体介导的内吞作用； （C）抗原-抗体-药物复合物进入溶酶体室； （D）抗原-抗体-药物复合物在酸性和富含蛋白水解 酶的环境中发生降解,导致药物在细胞内释放； （E）细胞内释放细胞毒性化合物 ，导致细胞死亡 “Antibody–drug conjugates for cancer”，The Lancet ，Volume 394, Issue 10200, 31 August–6 September 2019, Pages 793-804 ； “Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy”，Umbreen Hafeez，molecules，Molecules. 2020 Oct; 25(20): 4764. 得益于单抗、细胞毒性小分子药物 以及定点偶联技术的发展，ADC药物研发进展迅速 ADC药物的研究可以追溯到1980年，受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC药物早期发展坎坷。得益于单克隆抗体的不断优化使得肿瘤细胞靶向性提高，细胞毒性小分子药物种类更多以及定 点偶联技术的发展，近几年ADC药物研发进展迅速。 抗体偶联药物技术发展史 + ADC药物发展的里程碑 ADC药物的技术迭代 ADC药物的概念由来已久 ，最早在1900年由Paul Ehrlich 首次 ADC 共经历了三代技术变革 ，治疗窗口得到较大改善： 提出 ，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、 第一代 ADC 的小分子毒性不够强， ADC 不够稳定 ， 大多以 失败告终； 特异性抗原的发现等技术难题 ，ADC行业发展坎坷 ，后续科 第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点 ， 学家们就如何合成 ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒 并对抗体进行了优化； 副作用进行了多年试验和不断迭代 ，因此直到近几年ADC药 第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展。 物才迎来快速发展。 创新药企主导ADC产业链，通过上下游合作的产业模式 降低了创新药企的成本、难度和风险 ADC药物集大分子与小分子于一身的特性，生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯 化及成品生产等，导致了其生产过程的复杂性，也使得其结构的分析、设计和制造都面临着极大的挑战，而仅凭研发创新主体 企业难以支撑ADC药物产业的全流程，凸显了生产ADC药物专业平台的必要性， 因而ADC药物发展也促进了CMO企业发展。 ADC偶联抗体药物产业模式 ADC药物产业模式： ADC药物的生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等，其中连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中 间