酶在医学方面的应用PPT课件.ppt

1、什么是HCV 肝炎是一种危害性非常严重的疾病。分为甲肝（HAV）、乙肝(HBV)和丙肝(HCV)。甲肝、乙肝已经有各自的疫苗，因此得到了有效的控制。 HCV病毒是一种正链RNA病毒，变异率很高，潜伏期非常长，毒性很高。 美国NIH：未来20年内HCV感染将成为肝衰竭和肝癌的主要因素，将其列为“对患者的健康和生命危害极大，严重威胁社会和公共卫生”的疾病。 （一） 酶在丙肝（HCV）治疗中的应用 2、NS3抑制剂与丙肝治疗 Victrelis（主要成分为Boceprevir，分子式C27H44N5O5，2011年5月获FDA批准上市），成为治疗丙肝的首个有效药物。 NS3：一种丝氨酸蛋白酶。是HCV病毒复制酶的重要组成部分，是HCV RNA复制时RNA进入复制酶核心部位的“必经之路”。 Boceprevir是一种小分子蛋白酶抑制剂，能以类似于底物的方式与NS3结合，结合之后可捕获NS3活性部位的丝氨酸部分，起酮酰胺上羰基碳与丝氨酸共价结合，从而阻止了病毒RNA进入核心酶，抑制病毒复制，达到治疗丙肝的目的。 3、NS5B与丙肝治疗 NS5B：HCV病毒复制酶的核心部分，以原RNA为模板合成一条反链RNA，在以此RNA为模板合成一条正链RNA，完成病毒复制。 NS5B 氮端开始的530多个氨基酸构成其催化中心。形状如人右手掌，分为拇指区、手指区和手掌区。 手指区和拇指区是调控该酶与RNA相互作用的区域，手指区与拇指区由两条loop区域连接起来，通过loop的调节，当手指区和拇指区处于关闭状态时，将催化HCV RNA复制。目前已经设计出了多种NS5B的别够抑制剂，通过与NS5B上的别构位点结合，从而使其手指区与拇指区不能关闭，从而抑制HCV复制，达到治疗HCV的作用 几种NS5B别构抑制药物与NS5B的作用 1、AD是如何发生的 淀粉样蛋白前体基因和早老素基因等的突变，导致?-淀粉样蛋白 （Aβ）异常分泌和产生过多，在脑组织内沉积，对周围的突触和神经元具有毒性作用，可破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。Aβ沉积导致AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节。 淀粉样前体蛋白由α-分泌酶裂解形成APPSα，是一种神经营养性物质；而细胞还存在β-分泌酶和γ-分泌酶，淀粉样肽先是由β-分泌酶在淀粉样前体蛋白671位点切开，生成Aβ的N端，再被γ-分泌酶在713-716附近位点裂解，产生Aβ40-42，Aβ42就是AD的元凶。 （二） 酶在老年痴呆（AD）治疗中的应用 淀美国格兰史克公司开发出了可口服的β-分泌酶抑制剂，可特异与β-分泌酶催化部位的两个天冬氨酸残基结合，从而将其抑制。 中药成分姜黄素，也可抑制β-分泌酶活性，从而对AD有一定的疗效。 1、什么是糖尿病 （三） 酶在糖尿病治疗中的应用 糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。 1型糖尿病是一种自身免疫疾病，常见于青少年，遗传原因。但不常见，只占总糖尿病病例的5%到10%。 2型糖尿病是我们常见的糖尿病，占患者总数的90%以上。病因：胰岛素分泌不足或完全丧失；胰岛素抵抗。 无论是1型还是2型糖尿病，都会导致血液中的葡萄糖无法被利用，进而引发糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。 2、胰岛素抵抗导致糖尿病 胰岛素抵抗：机体细胞对胰岛素不敏感。原因：胰岛素受体损伤。 酪氨酸蛋白磷酸酶1B（PTP1B）在胰岛素信号转导通路中是一种关键酶，在通路中是负调控作用。 胰岛素受体可以发生自磷酸化从而启动下游信号。PTP1B是胰岛素受体自磷酸化的抑制酶。胰岛素与胰岛素受体α亚基结合，改变β亚基构象随之产生PTP1B的解除酶—蛋白酪氨酸酯酶，是PTP1B对胰岛素受体的自磷酸化抑制解除，胰岛素受体自磷酸化发生，产生下游信号通路。 联麦氧钒（BMOV）可以与PTP1B特异结合，影响其活性，将其抑制。作用机理如下： 距离催化微点Cys215残基2nm处存在一个变构抑制位点，联麦钒在此位点结合其螺旋α3和α6，限制了PTP1B WPD套环的构象变化（对抑制自磷酸化起决定作用），将其活性抑制。 联麦氧钒的作用机制 3、在肠道中控制血糖 α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。α-葡萄糖苷酶抑制剂是比较成熟的治疗糖尿病药物，已广泛应用于临床。 其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。 α-葡萄糖苷酶抑制剂作为调节血糖的药物，与其它药物配合治疗糖尿病。