胰腺神经内分泌肿瘤的基因分型及病因学研究.doc

胰腺神经内分泌肿瘤的基因分型及病因学研究 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：胰腺神经内分泌肿瘤的基因分型及病因学研究 1 1、染色体重塑相关基因 2 2、MEN- 1基因 5 3、DNA损伤修复相关基因:MUTYH 6 4、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路相关基因 6 5、其他 8 6、小结与展望 8 文2：原发性小肠神经内分泌肿瘤的CT表现及病理对照 9 1 资料与方法 9 2 结果 10 3 讨论 11 参考文摘引言： 11 原创性声明（模板） 13 文章致谢（模板） 13 正文 胰腺神经内分泌肿瘤的基因分型及病因学研究 文1：胰腺神经内分泌肿瘤的基因分型及病因学研究 胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasia，pNEN)是一类起源于胚胎神经内分泌细胞和肽能神经元的具有显著异质性的肿瘤，约占胰腺原发性肿瘤的4%～5%[1，2]。近30年来，随着影像学、内镜和生物标志物等检测技术的应用，pNEN的检出率显著提高[1，2，3]，绝大部分为无功能性pNEN(non-functional pNEN，NF-pNEN)，少部分为功能性pNEN(functionalpNEN， F-pNEN)，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤等。高分化NF-pNEN和低分化胰腺神经内分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC)的遗传学特征具有差异，两者基因组异质性驱动了各自肿瘤的形成、生长和进展。低分化pNEC常出现TP53和RB1基因突变，导致pNEC具有很强的侵袭和转移能力[4]。而ATRX/DAXX和MEN- 1等基因改变在高分化NF- pNEN患者中更为常见[5，6] 虽然pNEN总体检出率显著提高，但国内对此类疾病的认识相对局限，其发病机制尚未完全阐明。下一代测序技术(next generation sequencing，NGS)的快速发展加速了人们对pNEN分子机制及基因分型的认识[5]。大量研究发现，pNEN的发生发展与驱动基因突变、DNA损伤修复、DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和端粒替代延长(alternative lengthening of telomeres，ALT)机制激活等表观遗传学异常改变及相关信号通路的异常激活密切相关。本文综述pNEN的病因学及基因分型研究进展，以期为临床个体化综合治疗和预后判断提供依据，使更多的pNEN患者从精准医学中获益。 1、染色体重塑相关基因 发病时间较长、集中于单个基因位点的热点驱动突变较少和肿瘤异质性是pNEN的典型特征，组蛋白修饰、染色体重塑和ALT机制激活等表观遗传学的异常修饰使染色体变异致肿瘤相关信号通路的异常激活是pNEN肿瘤发生的重要始因。 ATRX/DAXX基因 发现ATRX和DAXX基因突变在pNEN中的作用具有重大意义。2017年，Scarpa等[5]通过对102例pNEN患者进行全基因组测序，发现体细胞基因突变与DNA损伤修复、染色体重塑、端粒功能及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路紧密联系，常见于ATRX、DAXX和MEN- 1基因。而常见的胚系突变见于MUTYH和MEN- 1基因，另外，异常端粒延长、拷贝数变异发生率也较为频繁。ATRX/DAXX体细胞突变常见于延长的端粒酶，缩短的端粒酶中ATRX/DAXX突变较少，但染色体碎裂和基因融合较多。Jiao等[6]通过大规模全外显子组测序研究证实，60%以上的pNEN患者存在1～3个参与染色质修饰相关基因的体细胞突变，其中最常见的依然是ATRX和DAXX。最近北京协和医院整合分析了127例NF-pNEN，研究亦表明NF-pNEN也会发生拷贝数异常，同时伴随DAXX/ATRX基因突变，且两者可准确预测患者术后复发风险[7]。大部分pNEN中ATRX和DAXX的移码突变和无义突变均可致蛋白表达的完全缺失，更重要的是，ATRX/DAXX和MEN- 1基因异常与患者生存预后明显相关。Chan等[8]指出，ATRX/DAXX和MEN- 1基因突变与NF-pNEN的α细胞起源相关，且此类患者的预后较野生型基因突变差。北京协和医院另一项研究提示，中国人pNEN中ATRX/DAXX和MEN- 1基因突变常伴随ABCC8和KLKB1基因突变[9] DAXX为特异性组蛋白伴侣，可引导组蛋白沉积在臂间和端粒异染色质上;ATRX是SWINF家族中染色质重塑三磷酸腺苷酶[10]，两者均与ALT机制激活相关，即ATRX/DAXX基因编码的多功能A