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乳腺癌中应用外泌体的研究进展 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：乳腺癌中应用外泌体的研究进展 1 1、乳腺癌 1 2、外泌体 2 3、外泌体与乳腺癌 3 4、外泌体与TNBC 6 5、外泌体在乳腺癌的临床应用 6 6、小结与展望 8 文2：乳腺癌前哨淋巴结微转移的研究进展 8 1 乳腺癌SLN和微转移的概念 9 2 乳腺癌SLN与微转移的检测方法 9 3 SLN微转移的临床意义 11 4 小结 12 参考文摘引言： 12 原创性声明（模板） 13 文章致谢（模板） 13 正文 乳腺癌中应用外泌体的研究进展 文1：乳腺癌中应用外泌体的研究进展 1、乳腺癌 乳腺癌细胞易感通常与其抑癌基因，如brCA1、brCA2、KDR、PIK3Ca和P53的遗传突变状态有关。同时，过度肥胖、吸烟、饮酒等不良生活习惯以及缺乏体育锻炼也可诱发乳腺癌。乳腺癌细胞中可以表达多种受体，例如雌激素受体（ER）、人表皮生长因子受体2(HER2）、孕酮受体（PR）等，在治疗乳腺癌时，可以针对性的对其特异性受体进行治疗。但是，最近几年的临床医疗实践表明，此类治疗方法治愈率较低，这可能与在针对乳腺癌细胞受体特异性治疗时，癌细胞产生耐药性有关。在三阴性乳腺癌（TNBC)中，肿瘤细胞不表达上述受体，在目前的临床实践中无靶向治疗，这些原因都会导致预后不良。 2、外泌体 外泌体的形成 内体是有膜包裹的囊泡结构，以细胞质为界，位于细胞质外侧称为初级小体；位于细胞质内侧则称为次级小体。内体内含有50～100 nm的腔内小泡，当内体质膜融合后，腔内小泡释放到细胞外，分泌到细胞外的腔内小泡则称为外泌体。实验证明，外泌体中含有多种RNA及蛋白质，多种类型的细胞在正常或是病理条件下均可以分泌外泌体，外泌体通过将特定的分子转移到受体细胞发挥一系列的生物学作用[2]。受体细胞直接融合或者吞噬外泌体后再与细胞膜间接融合，亦或与受体细胞表面的特异性受体结合后释放其携带的内容物，进而导致受体细胞遗传信息交换，代谢重组，并可在肿瘤微环境中介导细胞间通信，参与组织浸润、转移和血管生成，最终导致肿瘤微环境恶化。正常乳腺上皮细胞的外泌体也会抑制乳腺癌细胞外泌体的分泌，而外泌体分泌是以组织特异性的方式发生的，来自乳腺上皮细胞标记的外泌体会整合到肿瘤细胞中，提示了一种反馈控制的机制[3] 外泌体功能 外泌体通过排泄病毒DNA或受损的核DNA来维持细胞的稳态。如果外泌体分泌受到抑制，细胞内的氧化应激反应就会增强，STING分子被激活，干扰素诱导的免疫受到刺激。外泌体可以通过各种生物体液，如血液、唾液等，影响其来源细胞或者远处细胞的活动[4]。外泌体也可将miRNA传递到受体细胞中，使其作为内源性miRNA发挥作用，影响蛋白质的合成[5]。此外，外泌体还可以帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，形成促血管生成信号，使肿瘤血管化。同时，外泌体还可将遗传信息，如miRNA从肿瘤细胞转移到邻近细胞[6]。外泌体可以被吸收并转移到宿主细胞内，从而调节受体细胞的活动。因此，外泌体使细胞具有调节局部微环境和向远端细胞传递分子信号的能力。外泌体信号还可以促进细胞间表型性状的转移。 3、外泌体与乳腺癌 外泌体参与乳腺癌细胞凋亡、增殖和细胞周期进展 凋亡是指正常细胞在经过一定数量分裂后，进行程序性的死亡。乳腺癌细胞之所以数量多，本质上也是由于其细胞中的细胞周期短。在调控细胞周期的物质中，细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶起着非常重要的作用。有关研究分析了凋亡细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）的作用以及这些细胞外囊泡通过激活一种称为“肿瘤再生生态位（ORN）”的代偿机制使肿瘤再生。在这个过程中，由凋亡细胞产生的EVs通过调节周围细胞的增殖程度来决定其良性与恶性。MiR-1246在癌症组织和正常组织都处于过表达状态。因此，此类miRNA若负载在一些恶性肿瘤细胞的外泌体中，会促进肿瘤细胞的增殖，并可增强它们的浸润程度和转移率[7] 外泌体参与血管的生成、缺氧 与周围正常细胞相比，肿瘤细胞具有更快的增殖速度，这就导致了血管对肿瘤供氧不足，恶性细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而导致内皮细胞血管的生成。间充质干细胞（MSCs）可以分化为多种细胞类型，可迁移到肿瘤部位，并对其产生复杂的影响。与供体细胞相比，MSC衍生的外泌体表现出不同的蛋白质和RNA谱，这些囊泡可以被乳腺癌细胞内化。结果表明，MSC所分泌的外泌体可以显著下调肿瘤细胞VEGF的表达，从而抑制血管生成。此外，miR-16是一种已知的靶向VEGF的miRNA，在MSC衍生的外泌体中富集，它与MSC衍生的外泌体的抗血管生成作用有关。King等[8]证明