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神经系统疾病应用组胺H3受体反向激动剂的研究现状 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：神经系统疾病应用组胺H3受体反向激动剂的研究现状 1 1、组胺H3受体与反向激动剂 2 2、组胺H3受体反向激动剂在神经疾病治疗中的作用 2 3、组胺H3受体反向激动剂的其他作用 4 4、讨论 5 文2：下丘脑室旁核组胺H3受体对哮喘大鼠呼吸运动的调节 5 1 材料与方法 6 2 结果 8 3 讨论 10 参考文摘引言： 12 原创性声明（模板） 13 文章致谢（模板） 13 正文 神经系统疾病应用组胺H3受体反向激动剂的研究现状 文1：神经系统疾病应用组胺H3受体反向激动剂的研究现状 神经系统疾病常常是医学界难题，其中不同疾病之间相互影响[1，2]，也增加了治疗的难度。组胺H3受体的反向激动剂，可以拮抗受体的固有活性[3]，近年来，发现它可以在睡眠-觉醒障碍、认知障碍、神经性疼痛等多种神经系统疾病中发挥重要作用，提示研究者组胺H3受体反向激动剂的潜在治疗作用，可为许多神经系统疾病提供新的治疗策略。 1、组胺H3受体与反向激动剂 目前已发现的组胺受体有四种亚型，即H1、H2、H3、H4受体，其中组胺H3受体分布于中枢神经和外周神经末梢的突触前膜，在组胺受体激动剂或拮抗剂的作用下，参与调节脑内组胺的释放、合成和代谢，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，抑制胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱等过程，进而调节中枢神经系统的诸多神经行为，如学习记忆、饮食行为、睡眠与觉醒等，此外还参与调节呼吸道、胃肠道、心脏等外周器官的功能活动[4] 反向激动剂是一种能拮抗受体的固有活性的新的药物类型，对受体有亲和力，它选择性与非活性受体结合，不激动受体，而是拮抗其固有活性，产生与内源性激动剂相反的效应[3] 2、组胺H3受体反向激动剂在神经疾病治疗中的作用 睡眠-觉醒 组胺H3受体反向激动剂GSK189254、JNJ-、MK-3134、PF-都已进入临床试验阶段[5]，而组胺H3受体反向激动剂LML134已经在临床试验中用于治疗过度睡眠障碍[6]。Pitolisant也被批准可有效地治疗成人发作性睡病。KOLLB-SIELECKA等[7]认为pitolisant进入血脑屏障，激活组织胺能神经元，释放组织胺，同时在大脑皮层释放其他促进清醒的神经递质，如多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等，阐明了pitolisant改善睡眠障碍可能的分子机制。而CEP-32215是一种新型有效的、口服可生物利用的组胺H3受体反向激动剂，应用CEP-32215后，显著增加了雄性Sprague-Dawley大鼠脑电图模型中清醒持续时间。睡眠反弹或不良事件(如癫痫活动等)并未在腹腔注射CEP-mg·kg-1中观察到，表明其副作用较少，可接受治疗[8]。上述实验提示CEP-32215可能在治疗多种睡眠障碍中有潜在的用途。 在促觉醒方面，目前研究表明S38093[9]、SUVN-G3031[10]等组胺H3受体反向激动剂效果较好。赵妍等[5]认同当给予thioperamide时，可以增强多睡的猫的大脑皮层激活作用并且延长其清醒时间，该实验即使以小鼠、大鼠和豚鼠为实验模型，结果也与猫的反应相似，并支持组胺H3受体反向激动剂的促觉醒效应是通过激活突触后H1受体来发挥作用的推测。另外部分组胺H3受体反向激动剂存在剂量依赖现象，如S38093已被PANAYI等[9]证实小剂量使用可以促进认知，大剂量则促进觉醒。NIROGI[10]等研究发现，当口服SUVN-G3031时，食欲素B损伤的雄性Wistar大鼠的快动眼睡眠时间减少，认为SUVN-G3031具有显著的促觉醒作用。 改善认知和抑郁行为 研究表明，组胺H3受体反向激动剂可以通过改善记忆、增加神经发生等在改善认知障碍和抑郁样的行为中发挥作用。如dizocilpine(MK-801)可致记忆缺陷，而给雌性C57BL/6J小鼠注射pitolisant有利于改善腹腔注射·kg-1后引起的情景恐惧记忆和反向健忘症，该结果首次证明，pitolisant能有效改善雌性C57BL/6J小鼠的恐惧状态，进一步提示其潜在的治疗认知障碍的价值[11] 基于以上实验现象，许多学者对其改善认知作用进行了分子机制的研究。GUILLOUX等[12]研究发现S38093的慢性治疗可增加成人海马神经的发生，进而为改善年龄相关认知缺陷提供新策略。在另一项实验中PROVEI等[13]发现ABT-239通过完整的组胺能神经系统，使小鼠大脑皮层和海马的糖原合成酶激酶3β磷酸化，进而发挥促进认知作用。上述实验提示组胺H3受体反向激动剂发挥作用可能与海马功能有关。 在抑郁行为方面，研究发现组