基因检测技术临床应用价值和策略 (2).ppt

切除修复交叉互补基因（excision repair cross-complementing-1 ERCC1） 生物学性质及功能： ERCC1位于19q13.3-q13.2，基因长度约为14kb，包括10个外显子。 H-Ras基因所引起的Ap1主导的c-Jun和c-Fos强大的相互作用对ERCC1反应很重要，在以H-Ras介导的细胞对铂类药物耐药具有重要意义； 减少ERCC1的表达可以增加肿瘤细胞对铂类化疗药物的敏感性。 第二十八张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 临床应用 用顺铂为基础的胃癌患者进行辅助化疗，结果如下 启示 在化疗方案中，合用ERCC1合成抑制剂可以大大提高以铂类为基础的化疗药物在消化道肿瘤化疗中的疗效。 Metzgle R, Leichman CG, Danenberg, et al,. J Clin Oncol, 1998,16(1)309-317 第二十九张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 多药耐药相关蛋白-1（multidrug resistance-assiciated proteins-1 MRP-1） 生物学性质及功能 属于ABC转运蛋白超家族，定位于16号染色体p13.1带上，6500bp组成，编码1531个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子质量为190000，主要包括MRP-1、MRP-2和MRP-3 主要功能为肿瘤组织对抗肿瘤药物耐药，是判断恶性肿瘤敏感性的极其重要的指标，与恶性肿瘤化疗生物学行为及预后密切相关。 第三十张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 耐药机制 与谷胱甘肽S结合载体（GS-X泵）活性提高有关 MRP转运的步骤 谷胱甘肽（GSH）的合成 GSH与药物偶联 MRP将药物泵出细胞外 MRP可以介导 药物中的谷胱甘肽共轭物 葡萄糖醛酸甙共轭物 硫酸盐共轭物 解决途径 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）等可以逆转MRP介导的多药耐药（MDR） 反义RNA技术，可以大大减少对化疗药的耐药 启示 在消化道肿瘤化疗前，检测MRP的表达，对于指导临床化疗药选择、评估疗效及预后具有重要的意义。 第三十一张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase, UGTs） 伊立替康体内代谢与转化 第三十二张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 UGT1A1分子生物学特征 具有25种基因多态性，其中28等位基因启动子区域含6个TA重复区域 （-53(TA)67，UGT1A1*28）最为普通。 TA重复区域的高表达与严重的中性粒细胞减少所致发热、腹泻有密切关系（增加7倍） 启示 对于消化道肿瘤患者进行UGT1A1*28等位基因的测定，对于选择正确选择药物，减少伊立替康所带来的不良反应具有极其重要的意义。 第三十三张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 着色性干皮病复合物D（Xeroderma pigmentosum complementation group D, XPD） 在基于奥沙利铂治疗的胃癌患者中，同义XPDArg156Arg（CA）基因多态性与C/A或A/A长时间和高表达密切相关，对于转移性结直肠癌患者，基因高表达可以增加肿瘤组织对药物的敏感性，延长患者的中位生存率。 XPD Lys751Gln（AC）基因多态性在给予各种铂类制剂化疗的结直肠癌患者中与生存率无显著差异。 启示：对肠道肿瘤患者进行XPD基因多态性的相关检测，对于选择合适的铂类化疗药，评价疗效，化疗预后均有重要的意义。 第三十四张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 X线交叉互补基因1(X-ray repair cross complementing group 1, XRCC1) 分子生物学特征及功能 位于人19号染色体长臂区（19q13.2），编码的蛋白通过与多聚ADP核糖聚合酶（PARP）、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA连接酶3及DNA多聚酶β的相互作用参与DNA碱基修复及DNA单链断裂重组修复，该基因常见的单核苷酸多态性有3种：C26304T、G27466A、G28152A，这些突变位点的存在会影响编码蛋白的功能活性，使机体对肿瘤的易感性发生变化。 第三十五张，课件共五十五张，编辑于2022年5月 基因多态性与结直肠癌发病相关性 埃及人群：26304T、28152A等位基因编译，会增加早发性结直肠癌的罹患风险； 韩国人群：28152A等位基因变异与结直肠癌增高显著相关（OR：1.61）； 台湾人群： 28152AA等位基因变异与结直肠癌增高显著相关（OR： 1.59）； 中国人群：对26304T、27466A、28