肝素和低分子量肝素对比-优势VS劣势.docxVIP

肝素和低分子量肝素对比-优势VS劣势 作用机制 肝素是一种内源性产生的直链多糖，由吡喃糖醛酸和葡糖胺残基的重复单元组成。内源性肝素和肝素结合蛋白有多种抗凝、抗炎和(可能)抗血管生成作用，但其作用机制还未完全阐明。 临床上用作抗凝剂的 肝素提取自猪肠或牛肠。这类肝素是由不同长度多糖组成的混合物，其平均大小约为45个糖单位，对应的平均分子量约为15,000D(3000-30,000D)。低分子量肝素是普通肝素经酶或化学解聚得到的产物，其平均长度约为15个糖单位，平均分子量为4000-5000D (2000-9000D)。磺达肝癸由肝素的最小抗凝血酶(antithrombin, AT)结合区组成，其含有5个糖单位(即，戊糖)，分子量约为1700D。 肝素通过与AT(以前称为AT Ⅲ，也称肝素辅因子Ⅰ)结合而间接发挥作用，并不是直接与凝血因子结合。肝素与AT的结合是由沿肝素链随机分布的独特戊糖序列所介导[ 9,14]。AT的肝素结合位点位于其氨基末端[ 15]。肝素与AT的该位点结合后，AT构象改变，从而导致AT由凝血因子[如凝血酶(因子Ⅱa)、因子Ⅹa]的慢速灭活剂转变为快速灭活剂。肝素可使AT的抗凝活性增强1000-4000倍。 普通 肝素和低分子量肝素都能通过AT有效灭活因子Ⅹa。但普通肝素可以明显更有效地灭活凝血酶，因为凝血酶失活需要肝素、AT和凝血酶形成三元复合物，而只有肝素链长度至少为18个糖单位时才能形成这种三元复合物( 图 2)[ 17]。在低分子量肝素中，这种至少18个糖单位的分子链很少，而磺达肝癸没有这种分子链。因此，普通肝素、低分子量肝素、磺达肝癸都能灭活因子Ⅹa，但普通肝素还能抑制凝血酶[ 10,18]。磺达肝癸看起来几乎仅有抗因子Ⅹa活性。 药理学 ●普通 肝素–肝素在网状内皮系统和肝脏代谢，并通过尿液排泄。使用治疗剂量时，肾功能不影响肝素的清除，但在使用很高剂量时，肾脏清除可能起到一定作用。然而，在肾功能不全或肾衰竭患者中，通常不需要调整剂量。(参见下文 ‘初始给药’) 肝素通过静脉给药时即刻起效；而皮下给药后，血浆药物浓度在2-4小时达到峰值，个体差异显著。肝素的代谢较为复杂且具有剂量依赖性，其半衰期为45分钟到1小时[ 8]。 肝素不能肌内注射，也不能口服。 普通 肝素的生物利用度有差异，部分原因在于其他蛋白与AT和凝血因子竞争结合位点，这些蛋白包括血浆蛋白、血小板分泌的蛋白(如血小板因子4)和内皮细胞分泌的蛋白[ 9,19]。其中某些肝素结合蛋白是急性期反应物，在急性病患者中可显著升高。 ●低分子量 肝素–低分子量肝素在肝脏代谢并经肾脏排泄。10%-40%的低分子量肝素经肾脏清除。肾损伤患者的低分子量肝素清除率可能降低，轻至中度肾功能不全患者的血浆药物浓度仅轻微升高。肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)30mL/min的患者血浆药物浓度显著升高，大约升高65%，通常需要调整剂量。(参见下文 ‘用法用量’) 低分子量 肝素皮下给药后，血浆浓度在3-5小时达到峰值，静脉给药后约2小时达到峰值[ 20]，其半衰期约为2小时，治疗2-4日达到稳态浓度。当皮下给予(最常见的给药途径)低分子量肝素时，若患者肾功能正常，则半衰期为3-7小时。 普通 肝素和低分子量肝素不能通过胎盘，但多剂量瓶装肝素可能含有 苯甲醇，其可通过胎盘，因而可能对胎儿造成伤害。因此，妊娠女性应使用不含防腐剂的制剂。 由于普通 肝素和低分子量肝素均不会在乳汁中积聚，所以哺乳期可以使用。 普通肝素 ?优势： ●起效和失效快，可根据需要更加灵活地调整剂量或停药(如外科手术或出血时) ●可通过广泛应用的活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, aPTT)或抗因子Ⅹa活性检查进行监测。 ●并非通过肾脏大量清除，因此可以用于肾衰竭或肾功能不全患者。 ●临床应用经验丰富 ●可使用 硫酸鱼精蛋白迅速逆转其作用 ●静脉或皮下给药均可 局限性： ●充分抗凝且不发生出血的治疗窗窄。 ●剂量-反应关系差异较大，需要频繁实验室监测。达到或维持治疗浓度(根据aPTT或抗因子Ⅹa活性)常常较为困难。 ●无口服剂型。 ●潜在并发症，包括 肝素诱导性血小板减少(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)、皮肤反应以及长期用药导致的骨质疏松。 ● 肝素对血栓内与纤维蛋白结合的凝血酶或与活化血小板结合的因子Ⅹa的灭活能力减弱，因此肝素治疗期间血栓可能扩大[ 21]。 急性心肌梗死 依诺肝素和溶栓再灌注治疗-心肌梗死溶栓治疗(ExTRACT TIMI)25试验对比了低分子量 肝素依诺肝素与普通肝