中药注射剂再评价意义与相关法规要求.ppt

注射用XXX 大鼠、犬长毒： - 多项指标改变，称在正常范围内-实验室正常范围？ - 犬：给药部位、浓度、速度？ - 局部组织学？病理报告？ - 指标：犬心肌染色照片 - 大鼠？ XXX注射剂 犬、大鼠长毒：恢复期 2 周？ 结果：明显的肝、肾毒性 低剂量：安全剂量 描述在给药1.5月，3月及恢复期进行了脏器系数、病理组织学检查 -病理报告：3月处死1/2动物 余4周后处死 - 提供了一份病理报告- 时间？ XXX注射剂 大鼠和犬试验 - 病理学检查 仅高剂量和对照组的19个组织脏器 仅进行了大鼠每组10只、犬每组2只 仅占动物数的一半 给药结束时未对全部动物进行检查 XXX 注射剂 急毒：明显的肝、肾毒性 长毒： - 大鼠高剂量：肝毒性，血清Mg++升高（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，尤其肾脏 - 比格犬：肝毒性 - 给药5天局部有刺激性 浓度、剂量相关性？ 处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱） 长期毒性试验的综合评价 阐述动物选择和剂量设置、给药途径、给药频率和周期依据 描述毒性发生动物数、反应强度、 在何剂量、何时对某系统、器官或指标的发生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、靶组织/器官。无毒性反应剂量水平(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的关系。 关注评价结果与立题的相关性 9.5制剂安全性试验 提供本品的制剂安全性试验研究资料。　 附件2： 4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。 中药、天然药物注射剂的变态反应 与其中含可引起变态反应的致敏原物质如绿原酸及有致敏作用的强佐剂效应物质：如人参、刺五加等可疑致敏成分高度相关 2002-2006年 SFDA CDR发布的10 期《药品不良反应信息通报》 涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦等7 种中药注射剂的不良反应 过敏性、刺激性、溶血试验等 各试验使用的动物/细胞等、给药途径、频率、毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验的病理组织学结果等。 结合功能主治/适应证评价临床使用的可行性。 注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 其他方法 过敏性试验 可结合于长毒试验 试验药物：制剂 动物与数量：家兔，小型猪，4只/组 剂量设置：等于/高于临床浓度 试验对照：阴性/溶剂对照 给药次数：单次或多次 给药途径：拟临床给药方式 给药面积：3X3cm 刺激性试验资料 XXX注射剂 长春碱类：强刺激性 id：外渗致皮肤坏死 - 引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、长春花碱等 刺激性试验资料 缺项：被动皮肤过敏试验？ 临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注 试验：未采用葡萄糖配制 补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全性试验 XXX 注射液 被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？ 家兔皮肤刺激性 - 1周，局部病理组织学检查？ 单次给药局部刺激性试验？ 过敏试验：豚鼠7/10 出现一级过敏反应，与给药有关 注射途径给药风险？ XXX 注射液 三、技术要求与关注点 附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （一）受试物 　 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 　非临床安全性: 上市前完成- 中试或中试以上规模样品 上市后完成- 生产模型样品 特定目的如针对明显ADR:选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。 附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） （二）试验设计 临床发现严重AD