分子生物学8个体化医学.pptx

1 个体化医学Personalized Medicine 申志发 E-mail：shenzhifa @ Tel： / 662693 （短号） 温州医科大学检验医学院/生命科学院 教育部检验医学重点实验室 Preventive 预防 Participatory 参与 Personalized 个体化 P1 P2 P4 P3 Predictive 预测 DNA 序列 定期体检 生活方式 疫 苗 疗 养 提前干预 遗传变异 合适药物 合适剂量， 病人 了解疾病 参与治疗 现代医学模式 (4 Letters P Medicine) 医学治疗模式 经验性处方药物 理想 药A 药C 药B 明确诊断 传统 药A 药B 药C 药D 个性化处方药物 尝试、更换 确定、治疗 千人一个标准：医师的经验， 治疗差异，费时、金钱、疗效不能确定 每人一个标准：分子检测结果，针对性治疗，节时、金钱，达到最好疗效 安全、有效 药物临床研究和应用的相悖 用药对象 个体 临床试验对象 群体 基因and /or 环境？ 有效性（敏感性） 安全性（毒副作用） 5 6 同一个药给不同的人为什么结果不一？ 药物作用 存在个体差异 为什么会有差异？ 基因决定的吗？ 7 SNPs存在差异 测序结果表明：确实存在SNPs 药物遗传学： 药物基因组学： Pharmacogenetics Pharmacogenomics 单核苷酸多态 single nucleotide polymorphism, SNP SNP：人类基因组中，SNP大多为二等位多态。 SNPs：形成DNA分子多态性。 SNP：决定个体差异的最主要的遗传基础。 疾病发生（易感、患病风险）与SNPs相关 药物作用（敏感、耐药）与SNPs相关 9 拷贝数变异/拷贝数多态性 Copy number variations, CNVs Copy number polymophisms, CNPs 基因组中大于1 kb 的DNA 片段插入、 缺失和/ 或扩增，及其不同组合而导致的复杂变异 DNA结构变化（单一片段的插入、缺失、扩增，等）； 染色体结构变化（插入、缺失、重复、易位，等）； CNVs 是一种新的可以作为疾病易感标志的基因组DNA多态性 临床遗传学家发现，至少有97%的疾病是散发的，而且不涉及任何基因的突变，仅仅源于CNVs 10 环境也存在差异 基因 300万变异 11 在健康个体中，大量的CNVs是遗传的，新生的 1% CNPs Copy number polymorphisms 拷贝数多态性 CNVs Copy number variations 拷贝数变异 Human vs Human SNPs CNVs 碱基对 2.5 Mb 4 Mb 1/1,200 bp 1/800 % 基因组 0.08% 0.12% 在基因组中存在丰富的CNVs 12 SNPsCNPsCNVs 全基因组 核基因组 线粒体基因组 基因组的多态性 （多样性） 疾病复杂性 13 检测SNPs 测序：deep sequencing 基因芯片：特异、灵敏、智能、高通量 检测CNVs SNP array 15 检测CNVs Genotype known common CNVs using whole-genome arrays（GWAS） Affy 6.0 Illumina 1M 36,000 CNV non-polymorphic probes covering ~4,000 CNV regions in DGV 940,000 CNV non-polymorphic probes High-density in ~5,600 CNV regions in DGV + extended to whole-genome Nimblegen array-CGH, CNV only, test vs reference custom or whole-genome (up to 2,1M probes) 16 2022-7-8 17 个体化医学核心——基于个体基因组的诊断与治疗 个体基因组 全基因组序列：测序技术（通量，成本） 全基因组关联性分析（GWA Study，GWAS） SNPs（单核苷酸多态性） CNVs（拷贝数变异，Copy Number Variations ） 个体化医疗 个体化诊断（基础） 个体化治疗（个体化用药） 18 个体基因组 人类基因组计划引发生命科学研究数据的海量增长 生命科学计划“从基因组到生命”（GTL，2003-2010） 测序的费用（每个碱基 / 美元） 测定的碱基序列总数