第六章类药性质演示文稿.pptVIP

酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例 酸类 pKa 三氟乙酸 0.23 三氯乙酸 0.9 二氯乙酸 1.3 氯乙酸 2.9 甲酸 3.8 苯甲酸 4.2 琥珀酸 4.2， 5.6 乙酸 4.8 苯硫酚 6.5 对硝基苯酚 7.2 间硝基苯酚 9.3 苯酚 10.0 碱类 pKa 胍 13.6 乙酰胺 12.4 四氢吡咯 11.3 哌啶 11.1 甲胺 10.6 哌嗪 9.8， 5.3 三甲胺 9.8 甘氨酸 9.8 吗啉 8.4 咪唑 6.8 吡啶 5.2 喹啉 4.9 苯胺 4.9 三唑 2.5 嘌呤 2.4 嘧啶 1.2 二苯胺 0.8 第三十一页，共七十七页。 药物pKa举例 酸类 pKa 青霉素V 2.7 水杨酸 3.0，13.8 乙酰水杨酸 3.5 双氯芬酸 4.1 磺胺噻唑 7.1 苯巴比妥 7.4，11.8 苯妥英 8.3 对乙酰氨基酚 9.9 咖啡因 14 碱类 pKa 咖啡因 0.6 奎尼丁 4.1，8.0 甲苯磺丁脲 5.3 可卡因 8.4 麻黄碱 9.4 丙咪嗪 9.5 阿托品 9.7 第三十二页，共七十七页。 pKa 对系列化合物活性的影响 化合物 IC50（μM/L） pKa 4-OCH3 75 9.34 H 45 9.10 4-Cl 35 8.56 4-I 25 8.17 2-Cl, 4-OCH3 19 8.81 3-CF3 15 7.98 2-Cl 14 8.18 4-COCH3 11 7.52 4-CN 7 7.36 4-NO2 7 6.97 2-OCH3, 4-NO2 6 7.27 2-Cl, 4-NO2 6 6.17 2-NO2, 4-CF3 5 6.10 2-Br, 4-NO2 4 5.70 第三十三页，共七十七页。 计算机软件预测pKa方法 第三十四页，共七十七页。 第三十五页，共七十七页。 4.溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility. Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643. 第三十六页，共七十七页。 低溶解度化合物 口服给药,吸收与生物利用度差 人为造成生物测定活性值低 测定结果错误（生物学和性质试验） 药物开发困难，开发时间延长(制剂) 无法制成静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。 第三十七页，共七十七页。 影响溶解度的基本结构特征 亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用 分子大小、分子量、分子形状 Pka:取决于官能团的电离能力 晶格能：由晶体堆积和熔点决定 Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25) S:溶解度 第三十八页，共七十七页。 a. 溶解度效应 L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 无口服生物利用度 茚地那韦 IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60% 溶解度对口服生物利用度的影响 第三十九页，共七十七页。 b. 标准和分类 最大吸收量（MAD，mg） 7 7 70 70 700 700 人体剂量（mg/kg) 0.1 0.1 1 1 10 10 渗透率（Ka，min-1） 0.003 0.03 0.003 0.03 0.003 0.03 （低） （高） （低） （高） （低） （高） 最低可接受溶解度（mg/mL） 0.035 0.0035 0.35 0.035 3.5 0.35 在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度 溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素 第四十页，共七十七页。 该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量 （mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka） 第四十一页，共七十七页。 分类 10μg/mL 溶解