NEJM免疫检查点抑制剂毒性反应十大关键问题.pptx

NEJM免疫检查点抑制剂 毒性反应十大关键问题免疫检查点抑制剂毒性反应十大关键问题免疫抑制剂（激素）治疗治 疗ir AE是否影响CPI疗效？irAE发生的原因？激素治疗irAE是否 出现非预期效应？irAE何时发生？严重irAE缓解后再使 用CP I 是否安全？irAE发生的个体差异？irAE缓解后是否有 必要再使用CP I ？通常如何治疗？有irAE潜在风险加重的 患者可否使用CP I ？irAE与疗效是否存在关联？免疫相关毒性反应概述脑炎无菌性脑膜炎垂体炎大多数irAE为轻 - 中度葡萄膜炎口干，粘膜炎严重程度范围：无症状 - 危及生命甲状腺炎甲状腺 功能低下/甲亢肺炎常见：皮肤、GI、内分泌、肺肝炎心肌炎胰腺炎自身免疫性糖尿病皮疹和 白癜风血小板减少症 贫血罕见：CV、肾、眼、神经、血液肾上腺功能不全肾炎发作呈可变性，可发生于停止治疗后小肠结肠炎绝大多数irAE在激素治疗后呈可逆性恢复关节痛神经病变血管炎CV：心血管；GI：胃肠；irAE：免疫治疗相关性AEPostow MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:158-168. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017;5:95. Michot JM, et al. Eur J Cancer. 2016;54:139-148.irAE发生的原因引发irAE的可能机制与免疫检查点阻断相关T细胞抵抗肿瘤与健康组织表面 抗原的活性增加活化的T 细胞先存的自身抗体水平升高抗甲状 腺抗体炎性细胞因子水 平升高活化的T细胞 细胞因子由于正常组织内的抗CTLA-4 抗体与CTLA-4直接结合， 补体介导的炎症增加抗CTLA-4抗体补体介导的 炎症脑垂体上的 CTLA-4兔疫相关不良事件的发病机制仍 未明。一些可能的机制包括:针对 肿瘤和健康组织共同携带的抗原T 细胞活性増强,预先存在的自身抗 体的水平升高,炎症细胞因子的水平升高,以及在 表达细胞毒性T淋巴细胞抗原 4(CTLA4)的正常组织(例如垂体) 中,抗体与CTLA4直接结合导致补 体介导的炎症反应增强Anti–CTLA-4antibodyCTLA-4 onpituitaryCytokinesPostow MA et al., N Engl J Med. 2018;378:158-168.引发irAE的可能机制与免疫检查点阻断相关细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是在T细胞上表达的免疫检 查点受体。该受体的激活主要在淋巴组织中T细胞活化的早期阶 段抑制免疫应答。01此外，CTLA-4在调节性T细胞（Treg）上表达，Treg是一种抑制 肿瘤微环境中免疫应答的T细胞。因此，CTLA-4阻断导致免疫应 答的广泛的非特异性激活。这种免疫系统的广泛激活解释了用 抗CTLA-4抗体治疗的患者中观察到广谱不良事件。02与CTLA-4相反，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）主要在外周组织 和肿瘤微环境中与其配体相互作用。 PD-1具有两个配体：程序 性细胞死亡1配体1（PD-L1）和PD-L2。 PD-L1在肿瘤细胞表面上 调。 03通过在肿瘤微环境和组织中更特异性地靶向T细胞，与CTLA-4阻 断相比，用PD-1抑制治疗导致不良事件谱可能更窄。04例如：ICI诱导的肝炎具有泛小叶性肝炎和胆管损伤的非特异性组织学特征，与特发性免疫性肝炎不 同。大多数病例涉及广泛的小叶病变，如明显的肝窦组织细胞浸润和中心静脉内皮炎症免疫治疗相关不良事件何时发生病例12017-10-17因“肝右叶占位“在全麻下行“肝S7、8段切除、胆囊切除、肠粘连松解术”，术后病理示：（右肝）肝组织：中分化腺癌，灶性累及肝被膜，免疫组化：CK7(-)，CK20(+)，CDX2(+)，SATB2(+)，Ki-67(80%+)。考虑转移癌可能性大。行PET-CT：1.降结肠下段局部肠壁增厚伴糖代谢增高，考虑降结肠Ca，肠旁糖代谢稍增高小淋巴结， 考虑为转移可能性大；2.左肺上叶前段何下叶外基底段多发糖代谢稍高的小结节，考虑转移瘤可能性 大；3.肝门区糖代谢稍增高的淋巴结，不除外淋巴结转移；4.肝S7/8段切除术后改变2017-11-06电子结肠镜病理：（乙状结肠肿物活检）镜检为中分化腺癌。治疗经过-一线治疗2017-11-10至2017-12-26行“mFOLFOX6方案”化疗4程，2018-01-15行Dixon术；术后病理：（乙状结肠大体）镜检为中分化腺癌，癌组织浸润至肠壁浆膜下 层，可见神经束侵犯，未见明确脉管内癌栓。淋巴结8/9。KRAS突变型G13D；NRAS2-4、HRAS2-4均为 野生型，BRAF阴性，MSS。2018-02-06至2018-05-22行“mFOLFOX6+贝伐