高通量测序培训班3-高通量测序在遗传性疾病检测中的应用与进展.pptx

18/5/15ꢀ 人类疾病分类 染色体病：染色体数目或结构异常 所致的疾病称为染色体病。 ⾼通量测序在遗传性疾病 检测中的应⽤与进展 单基因病：由于单个基因的突变而 引起的遗传病。由于单基因病的发 生基本上受一对等位基因控制，故 又称孟德尔遗传病。 人类遗传性疾病 获得性疾病 （不会遗传） 多基因病：受多个微效基因和环境 因素共同影响的疾病，又称多因子 病或复杂疾病。 夏 昆 中南⼤学⽣命科学学院 线粒体遗传病：线粒体DNA突变可以 引起的人类疾病。 复杂疾病 单基因病 Duchenne肌营养不 良症（假性肌肥大型）ꢀ 多 基 因 病 染色体病 John Forbes Nash —— 著名数学家；1994年诺贝尔经济 学奖得主；博弈论创始人之一 凡高和他的向日葵 唇裂与腭裂 遗传学研究三大里程碑 遗 传 因 素 染色体病 单基因病 环 境 因 素 1953年 发现DNA 双螺旋 2003年 哮喘、精神分裂症 糖尿病、唇裂 完成HGP计划 高血压 脊柱裂 2005年 启动国际人类单体型图计划 消化性溃疡 先天性心脏病 结核病 传染病 坏血病 认识人类疾病的遗传学基础成为可能 物理、化学因素损伤 1ꢀ 18/5/15ꢀ 遗传和基因组学对医学的影响 •ꢀ 2009，基因组医学（Genomic Med） •ꢀ 2011，精准医学（Precision Med） 疾病的负 担和复发 监控 孕前和产 前诊断 预后和治 疗决策 基因 组学 循证医学向精准医学的转变 疾病的易 感性 筛查和诊 断 新生儿筛 查 Calzone, et al. (2013) 基因结构变化——遗传变异： 遗传和基因组学对生命周期的管理 DNA Sequence DNA 序列 nꢀ 单个碱基的变异 —— 点突变 、单核苷酸多态性 (SNPs) 孕前和产前 筛查 Single base-pair changes – point mutations 、SNPs (Single 生命结束后 管理 新生儿筛查 Nucleotide Polymorphisms: 3Mb diff. between any two genomes; 0.1%) nꢀ 小片段的插入/缺失 —— 移框突变，微卫星... Small insertions/deletions — frameshift, microsatellite, minisatellite... nꢀ Mobile elements—retroelement insertions (300bp -10 kb) nꢀ 较大片段基因组变异（重复、缺失、扩增） 生命末期管 风险预测 理 Large-scale genomic variation /Deletions and Amplifications(10 kb) 合适的时间给病⼈合适 的筛查，诊断和治疗 nꢀ 基因组拷贝数变异 (CNVs) 个体化医疗 筛查与诊断 Segmental Duplications /deletions// CNVs (Copy Number Variation, Up to 15Mb diff. between any two genomes, 3%) 疾病分型 Cytogenetics nꢀ 染色体变异 —— 易位、倒位、融合基因... 细胞遗传学 Calzone, et al. (2013) Chromosomal variation—translocations、inversions、fusions... 什么是点突变、小片段插入缺失？ 一、基于高通量测序检测点突变、 小片段插入缺失 2ꢀ 18/5/15ꢀ 测序技术概况 第二代测序 第⼀代测 ꢀ üꢀ1977年，Sanger测定了第⼀个基因组序列ꢀ üꢀ2001年， HGP就是以Sanger测序为基础ꢀ 第⼆代测序具有⾼通量、⾼准确性、⾼灵敏度、⾃动化程度⾼和低运⾏成本等优势 ꢀ 适用于少量样品的单个基因 测序，测序于分析成本很高， 无法大规模应用。 Genome Sequencing TG..GT TC..CC CG..CA 随着二代测 序技术的 AC..GC TT..TC AC..GC GA..GC TG..AC CT..TG GT..GC AC..GC AC..GC AA..GC AT..AT TT..CC 发展，外显 子捕获等靶 向捕获技术 快速发展。 Genome Short fragments of DNA Short DNA sequences ACGTGGTAA CGTATACAC TAGGCCATA ACGTGACCGGTACTGGTAACGTACA CCTACGTGACCGGTACTGGTAACGT ACGCCTACGTGACCGGTACTGGTAA CGTATACACGTG