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选对共价库，您就是科研的王者 一、共价药物的研究意义 传统意义上，小分子的药物设计的理论基础是基于小分子在平衡结合状态下与其生物靶标相互作用的能力。这些结合状态发生在一个快速且可逆的过程中，这会影响治疗反应的持续时间。因此，可以通过增加小分子药物与其靶标之间相互作用的持续时间来延长治疗反应的时间[1]。 共价抑制剂通过两个步骤与其靶蛋白结合（如图 1 所示），第一步：共价抑制剂可逆地与靶蛋白中的空腔结合，从而将小分子中的富含电子的化学“弹 头”近距离接近靶蛋白中的活性残基，第二步：共价“弹头”与靶蛋白中的活性残基形成共价键。从平衡键形成开始，到共价键形成结束，从而实现小分子药物与靶蛋白相互作用时间的延长。通过共价结合的最终状态被认为是不可逆的，因此，共价药物-蛋白质复合物与可逆平衡键形成的复合物不同。 图 1.非共价(蓝色)和共价(黄色)结合过程的一般示意图 在近 20 年间，共价药物的出版物显著增加（如图 2 所示），说明“共价药 物”关注热度持续升高。许多候选药物正在通过临床试验或即将获得 FDA 批准 （如图 3 所示）。据相关统计表明迄今为止，至少有 50 种 FDA 批准的药物可用作共价抑制剂。可见，共价药物的相关研究正逐步成为新药发现的“热点”。 图 2.“共价药物”出版物数量统计 图 3.FDA 批准的共价药物分布图 二、共价库的设计思路 共价抑制剂能与某些特定氨基酸残基发生共价反应，但并非所有的天然氨基酸都有合适的共价“弹头”，具有高亲核性的残基更易发生共价反应。最常见的是半胱氨酸残基，它在蛋白中丰度较低，是共价结合最具针对性的氨基酸残 基。最常见的共价“弹头”有 α,β-不饱和酮，迈克尔受体等。根据共价“弹头”与氨基酸活性残基的结合能力来构建相对应的共价抑制剂库。 图 4. 共价弹头与氨基酸残基相互作用 三、共价化合物的成功应用案例 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro 对新冠病毒的复制至关重要，也是抗病毒药物的重要靶点。Shayantani Chakraborty[2]等科学家对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的共价抑制剂做了一系列的研究发现，来自中草药 Withania somnifera (ashwagandha) 的两种天然产物 withaferin A (wifA) 和 withanone (win) 可以不可逆地抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro。LC-MS/MS 分析显示与 wifA 在Mpro 的半胱氨酸 145 和 300 处形成共价化合物。因此，天然产物 withaferin A (wifA) 和 withanone (win) 被确定为可以共价抑制病毒蛋白酶 Mpro 的有希望的候选药物。其中 withaferin A(货号：T5687)和 withanone(货号：TN5259）陶术生物均有现货供应，欢迎来询。 图 5. 天然产物共价抑制新冠病毒复制的作用机制 四、好用不贵的共价库推荐 类别 货号 库名称 数量 简介 氨基酸靶向共价库 LF9000 Cysteine Focused Covalent Inhibitor Library 3457 选择已知的最重要的官能团，这些官能团与半胱氨酸残基形成共价键来靶向蛋白质的结合口袋。化合物经类药五原则过滤 LF9100 Serine Focused Covalent Inhibitor Library 2700 根据特定共价“弹头”的组合设计了丝氨酸靶向共价库，包含卤代烷、羟基酮、卤素、乙炔类等类型 DD5700 Cysteine Targeted Covalent Library 39,301 包含多种靶向半胱氨酸残基的共价弹头 L9411 Cysteine Covalent Library 72 含有亲电“弹头”丙烯酰胺、氯乙酰胺和二硫键。选择这些官能团来构建化合物库是因为它们处于反应性的“最佳位置”并且在化学蛋白质组学筛选中显示出 选择性 LF1024 Histidine Focused Covalent Library 5500 含有特定的结构部分，这些部分可以与药物靶标的组氨酸残基发生可逆或不可逆的反应（通过形成共价键），以实现有效的共价筛选 共价片段库 DF4000 Smart Library of Covalent Fragments 799 按共价弹头和非共价部分组合，经过合理设计合成， 结构符合通用片段库标准 LF8700 Covalent Fragment Library 6200 Ro3 原则过滤，选择与 Lys、Cys、Ser、His 等残基发生反应的共价片段，剔除反应性过高的结构，及非类药结构 LF8800 Speci