基因检测指导个体化用药.ppt

UGT1A1A检测与伊立替康 TPMT检测与嘌呤类 DPYD、MTHFR检测与5-FU类 CYP 2C9、VKORC1检测与华法林 GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类 APOE检测与他汀类 第六十三页，共一百零六页。 嘌呤类抗癌药物：主要有6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫鸟嘌呤（6-TG）及硫唑嘌呤(AZA) 常用于治疗血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及器官移植术后的排斥反应 在临床上是引起骨髓抑制等毒副作用的主要原因，不良反应发生率约为15%~28%，其中约10%的不良反应与TPMT活性相关。 TPMT 第六十四页，共一百零六页。 TPMT AdoMet AdoHcy 6-Mercaptopurine 6-Methylmercaptopurine TPMT 第六十五页，共一百零六页。 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）是一种特异性催化杂环类和芳香类化合物的巯基甲基化反应的细胞内酶，对临床常用的巯嘌呤类药物的代谢过程和疗效发挥起关键作用。 TPMT突变会导致酶活性降低，使用病人在用药过程中产生严重毒性，严重时会危及生命。 TPMT 第六十六页，共一百零六页。 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 G460A A719G G460A A719G Ala154Thr Tyr240Cys Ala154Thr VNTR VNTR VNTR VNTR TPMT*1 (wild type) TPMT*3A TPMT*3B TPMT*3C Tyr240Cys TPMT 第六十七页，共一百零六页。 TPMTH/TPMTH （~90%） TPMTL/TPMTH （~10%） TPMTL/TPMTL （0.3%） Eichelbaum M, Ingelman-Sundberg M, Evans WE. Annu Rev Med. 2006.57:119-137. TPMT 第六十八页，共一百零六页。 UGT1A1A检测与伊立替康 TMPT检测与嘌呤类 DPYD、MTHFR检测与5-FU类 CYP 2C9、VKORC1检测与华法林 GST、XRCC1、ERCC1检测与铂类 APOE检测与他汀类 第六十九页，共一百零六页。 5-氟尿嘧啶（5-FU）广泛用于结直肠癌、胃癌、乳腺癌等实体肿瘤的化疗，有很强的毒副作用。 DPYD检测与5-FU类药物 第七十页，共一百零六页。 FdUMP: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷5`-单磷酸盐 FdUrd: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶 THF: 四氢叶酸 TK: 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 TP: 胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 5,10-CH2-THF: 5,10-亚甲基四氢叶酸 5-CH3-THF: 5-甲基四氢叶酸 5-FU: 5-氟尿嘧啶 DHF: 二氢叶酸; DHFR:二氢叶酸还原酶 DHFU: 二氢氟尿嘧啶 DPYD: 二氢嘧啶脱氢酶 dTMP: 脱氧胸苷5`-单磷酸盐 dUMP: 脱氧尿苷5`-单磷酸盐 85% 15% 第七十一页，共一百零六页。 DPYD检测与5-FU类药物 二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶，其活性的高低决定5-FU体内代谢快慢和毒性大小，是影响5-FU化疗疗效及不良反应的主要因素之一。 第七十二页，共一百零六页。 DPYD 多态性 已发现大约40个能引起DPD活性降低或者缺失的多态性。主要多态性有以下3个： IVS14+1 GA, D949V, I560S 全长测序是“金标准” DPYD检测与5-FU类药物 第七十三页，共一百零六页。 DPYD gene variations are associated with a 7-fold (or up to a 60%) risk of severe toxicity . Mol Cancer Ther 2006. 5(11): 289-291. Pharmacogenomics J 2001.1(1): 65-70. JCO. 2008;26(13): 2130-2137. Study Patients (unselected) Overall Grade 3-4 toxicity DPYD and Grade 3-4 toxicity DPYD and toxicity relative risk Morel n = 487 9% 60% 7-fold Schwab n = 683 16% 50% 3-fold DPYD检测与5-FU类药物 第七十四页，共一百零六页。 MTHFR与5-FU类药物 亚甲基四氢叶