药物分析专论有机溶剂残留量分析.pptx

药物分析专论有机溶剂残留量分析会计学第1页/共43页一、残留溶剂的定义 指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用或产生的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂.第2页/共43页一、残留溶剂的定义 1997年,人用药物注册技术要求国际协调会(ICH）首次对药物中残留溶剂研究的相关问题进行了总结,形成了“残留溶剂的指导原则”,对残留溶剂进行了定义,并对常见的有机溶剂进行了分类. 第3页/共43页二、有机溶剂残留控制的依据 ICH的这份指导原则在世界范围内被广泛采用, 欧盟、美国、日本、加拿大等国家都在套用ICH指导原则, 美国FDA在ICH指导原则基础上制订了残留溶剂指导原则. 第4页/共43页二、有机溶剂残留控制的依据 根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果证明,很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害,因此,为保障药物的用药安全,控制产品质量,需要进行有机溶剂残留量的研究和控制,我国2005年版药典也增加了残留溶剂的控制项目。第5页/共43页二、有机溶剂残留控制的依据 1.人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则 2. 美国药典（USP）35版 3. 英国药典 (BP)2011年版 4. 欧洲药典 (EP)2010年版 5. 中国药典 2010年版第6页/共43页二、有机溶剂残留控制的依据 在以上相关指导原则的基础上,结合我国药物研发的特点,通过研究有机溶剂残留与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系,科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究. 第7页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 首先；是如何确定哪些溶剂需要进行残留量检测; 其次；怎样建立有机溶剂残留量的检查方法; 最后；对建立的分析方法,验证其合理性和可行性; 根据以上研究结果建立质量标准.第8页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定 从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究. 第9页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定 一方面合理有效的控制产品质量； 另一方面又要有利于降低药物研究的成本,避免不必要的浪费.第10页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定 目前国内主要是对原料药进行残留溶剂的检查（有机溶剂的使用大部分是在原料药的合成过程中）. 第11页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 ① 合成路线的长短,有机溶剂在 其中使用的步骤; ② 后续步骤中使用的有机溶剂对之 前使用的溶剂的影响; ③ 中间体的纯化方法、干燥条件, 粗品精制方法和条件等. (1) 有机残留溶剂与制备工艺第12页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 (1) 有机残留溶剂与制备工艺 制剂的工艺可能引入新的溶剂,也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低. 例如素片包衣可能引入新的残留溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水平等. 第13页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 (2) 剂型、给药途径 不同制剂发挥疗效的机理不同,对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同. 例：对于注射剂,与口服制剂相比更关注有机溶剂残留量的研究. 第14页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分. 通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解,有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平. (3) 处方第15页/共43页 (4) 剂量、用药周期 三、有机残留溶剂研究方法 对于高剂量、长期用药的制剂,与低剂量、短期用药的制剂相比,需要更加关注有机溶剂残留量的研究.第16页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 2. 中国药典有机溶剂的分类 5种应避免使用的第一类溶剂; 26种应限制使用的第二类溶剂; 28种低毒性的第三类溶剂; 以上三类溶剂均规定了浓度限制. 还有10种尚无足够毒性资料,但在生产过程中可能用到的溶剂.第17页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 根据有机溶剂对人体及环境可造成的危害的程度,分为以下四类： 1. 第一类溶剂 指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂. 因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害,在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用.第18页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第一类溶剂 限度 苯 2ppm 四氯化碳4ppm 1,1,1-三氯乙烷0.15% 1,2 -二氯乙烷5ppm 1,1 -二氯乙烯8ppm 第19页/共43页三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 当根据文献或其他相关资料确定合成路线涉及到第一类溶剂的使用时,建议重新设计,尽可能不使用第一类溶剂的合